早衰蛋白积累驱动哈钦森-吉尔福德早衰综合征主动脉平滑肌细胞丢失的分子机制

本研究针对哈钦森-吉尔福德早衰综合征(HGPS)血管病变的核心机制，揭示了progerin（早衰蛋白）通过抑制AKT介导的磷酸化降解途径在主动脉中年龄依赖性积累的关键发现。研究人员通过对比Zmpste24-/-与LmnaG609G/G609G小鼠模型，结合平滑肌细胞(SMC)力学拉伸实验，首次证实progerin与全长法尼酰化前 lamin A（farnesyl-prelamin A）虽在体外毒性相当，但体内积累差异直接决定动脉病理发生。该成果为靶向干预HGPS血管病变提供了新理论依据，发表于《Cell Death and Disease》。

　　

在儿童罕见的哈钦森-吉尔福德早衰综合征(HGPS)中，心血管并发症是主要死因，但为何突变产生的progerin会选择性破坏动脉血管，而同样携带法尼酰化修饰的全长前lamin A却不会导致类似病变，这一谜团长期困扰着学界。UCLA（加州大学洛杉矶分校）的研究团队通过精巧的动物模型对比和细胞力学实验，揭开了这个"同修饰不同命运"的分子秘密。

研究采用三种关键技术：1）构建Zmpste24^-/-、Lmna^G609G/G609G及双突变小鼠的遗传学模型；2）开发可诱导表达人源progerin/farnesyl-prelamin A的平滑肌细胞系，结合双轴拉伸装置模拟血管搏动机械应力；3）应用超分辨率Airyscan显微镜定量分析核纤层网格结构异常。所有动物实验均通过UCLA动物研究委员会伦理审查（ARC#2014-002）。

【结果解读】
Loss of vascular SMCs
通过免疫荧光染色发现，12周龄Lmna^G609G/G609G小鼠主动脉弓内侧SMC数量减少50%，伴随胶原VIII沉积增加，而年龄更大的Zmpste24^-/-小鼠（21周）却保持完整血管结构。

Progerin and farnesyl-prelamin A
在表达量相当时，progerin与farnesyl-prelamin A在培养SMC中导致相同比例的核膜破裂（16-18% vs 成熟lamin A<3%）和拉伸诱导死亡（38-40% vs <1%），但二者形成的核纤层网格异常形态学特征高度相似。

Farnesyl-prelamin A does not accumulate
关键转折点出现在年龄动态监测：5-21周龄期间，Lmna^G609G/+小鼠主动脉progerin水平增长62%，而Zmpste24^-/-小鼠的farnesyl-prelamin A反而下降19%。这种差异无法用转录水平解释（两者mRNA均下降15-22%）。

Progerin causes accumulation
progerin的积累具有"传染性"——在Zmpste24^-/-Lmna^G609G/+双突变小鼠中，不仅progerin自身增加2倍，还带动farnesyl-prelamin A和lamin C同步积累，而单纯Zmpste24^-/-小鼠无此现象。

Loss of SMCs can be induced
通过Sm22a-Cre特异性提高SMC中farnesyl-prelamin A产量（较Zmpste24^-/-高45%）后，18周即可观察到SMC丢失，证实病理发生取决于毒性蛋白的积累阈值而非单纯存在。

Reduced phosphorylation
机制研究发现，progerin的Ser404磷酸化程度仅为farnesyl-prelamin A的5%，且能反式抑制后者磷酸化。对应地，Lmna^G609G/+小鼠主动脉AKT在Ser473位点的磷酸化水平显著低于野生型和Zmpste24^-/-小鼠。

这项研究建立了HGPS血管病变的"双因子阈值模型"：主动脉特有的高LMNA/低LMNB1表达模式形成易感基础，而progerin通过抑制AKT磷酸化实现自我积累突破毒性阈值。该发现不仅解释了临床病理的选择性，更指出恢复AKT介导的蛋白降解可能成为治疗新策略。值得关注的是，progerin对核纤层蛋白稳态的全局干扰（包括带动lamin C异常积累）提示其可能具有更广泛的表观遗传调控作用，这为理解生理性衰老中类似现象提供了新视角。