HOXC8通过抑制caspase-1表达阻止细胞焦亡从而促进非小细胞肺癌发生发展的机制研究

本研究揭示了转录因子HOXC8在非小细胞肺癌(NSCLC)中的关键作用机制。研究人员发现HOXC8通过招募HDAC1/2至CASP1启动子区抑制caspase-1表达，从而阻止caspase-1/GSDMD介导的细胞焦亡(pyroptosis)。该发现不仅阐明了HOXC8促进肺癌发展的新机制，更为靶向HOXC8-caspase-1通路的NSCLC治疗提供了理论依据。

　　

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌病例的80-85%。尽管近年来靶向治疗和免疫治疗取得进展，但NSCLC患者的预后仍然不佳，亟需新的治疗靶点和策略。HOX基因家族成员HOXC8在多种癌症中表达异常，但其在NSCLC中的具体功能和机制尚不清楚。与此同时，细胞焦亡(pyroptosis)作为一种程序性细胞死亡方式，在肿瘤发生发展中扮演着复杂角色，但其在NSCLC中的调控机制也有待阐明。

上海中医药大学的研究人员通过系统研究发现，HOXC8在NSCLC组织中显著高表达，且与患者不良预后相关。他们发现敲低HOXC8可诱导NSCLC细胞发生caspase-1依赖的细胞焦亡，但这一过程不依赖于经典的ASC/炎症小体通路。进一步机制研究表明，HOXC8通过招募HDAC1至CASP1启动子区，表观抑制caspase-1表达。重要的是，胆固醇偶联的HOXC8 siRNA在体内可显著抑制肿瘤生长。该研究发表于《Cell Death and Disease》，为NSCLC治疗提供了新的潜在靶点。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：基因表达分析(TCGA数据库)、基因敲低(shRNA)、细胞活力检测(MTT法)、细胞死亡分析(流式细胞术、LDH释放检测)、分子互作研究(免疫共沉淀、GST pull-down)、表观遗传分析(染色质免疫沉淀)以及体内肿瘤模型等。

HOXC8在肺癌中高表达且为细胞存活所必需
通过分析TCGA数据发现HOXC8在NSCLC组织中显著高表达，且高表达与肺腺癌(LUAD)患者不良预后相关。基因敲低实验表明HOXC8为NSCLC细胞存活所必需，敲低导致大量细胞死亡，但这一过程不依赖凋亡相关caspase-3。

HOXC8敲低诱导caspase-1依赖性细胞焦亡
研究发现HOXC8敲低诱导的细胞死亡可被caspase-1特异性抑制剂YVAD阻断，伴随caspase-1活性升高、LDH释放增加、IL-1β分泌增多以及GSDMD切割。使用disulfiram阻断GSDMD孔道形成可部分挽救细胞死亡，证实了细胞焦亡的发生。

细胞焦亡发生不依赖ASC/炎症小体
尽管ASC在NSCLC细胞中表达，但ASC敲低不能阻止HOXC8敲低诱导的细胞死亡，免疫荧光也未观察到ASC斑点形成。这表明该过程不依赖经典的ASC/炎症小体通路。

HOXC8敲低显著增加caspase-1表达
Western blot显示HOXC8敲低细胞中caspase-1蛋白水平显著升高，并出现切割活化形式。即使过表达不能与ASC结合的caspase-1/D27G突变体也能诱导GSDMD切割，证实caspase-1可通过过量积累自主活化。

HOXC8通过HDAC1表观抑制CASP1转录
qRT-PCR显示HOXC8敲低使CASP1 mRNA水平增加4倍以上。染色质免疫沉淀证实HOXC8和HDAC1共同结合CASP1启动子区，HOXC8敲低导致HDAC1从启动子区解离。HDAC抑制剂(TSA、romidepsin)处理可模拟HOXC8敲低效应，显著增加caspase-1表达。

靶向HOXC8抑制肿瘤生长
体内实验显示，胆固醇偶联的HOXC8 siRNA可显著抑制A549细胞移植瘤生长。肿瘤组织免疫组化显示HOXC8敲低伴随caspase-1表达升高和Ki67阳性细胞减少，证实其通过诱导焦亡抑制肿瘤增殖。

这项研究首次揭示了HOXC8在NSCLC中通过表观抑制caspase-1表达来阻止细胞焦亡的新机制。不仅拓展了我们对HOX基因在肿瘤中功能的认识，也为开发靶向HOXC8-caspase-1通路的治疗策略提供了理论基础。特别是发现caspase-1可通过非经典途径活化诱导焦亡，为理解细胞死亡调控网络增加了新的维度。此外，研究证实靶向HOXC8的siRNA具有抗肿瘤潜力，为NSCLC治疗提供了新的思路。考虑到细胞焦亡可释放促炎因子并激活抗肿瘤免疫，未来可探索HOXC8靶向治疗与免疫治疗的联合策略，尤其是在对免疫治疗不敏感的LKB1缺失型肺癌中。