H3K14乳酸化修饰通过抑制钙外流加剧脑出血后神经元铁死亡

研究人员针对脑出血(ICH)后神经元铁死亡(ferroptosis)的调控机制展开研究，发现乳酸代谢衍生的组蛋白H3K14乳酸化(H3K14la)通过抑制钙泵PMCA2的表达导致细胞内钙超载，从而加剧神经元铁死亡。该研究首次揭示组蛋白乳酸化在神经系统疾病中的表观遗传调控作用，为ICH治疗提供了新靶点。

　　

脑出血(Intracerebral hemorrhage, ICH)是最致命的中风亚型，具有高死亡率和高致残率的特点。尽管其临床危害巨大，但目前仍缺乏有效的治疗手段。ICH后，血肿周围神经元死亡是导致神经功能缺损的关键因素，而近年研究发现铁死亡——一种铁依赖的脂质过氧化驱动的细胞死亡形式，在ICH后继发性脑损伤中扮演重要角色。与此同时，临床观察发现ICH患者脑内乳酸水平异常升高，且与不良预后显著相关。然而，乳酸作为代谢产物如何参与神经元死亡的调控，尤其是其衍生的新型表观遗传修饰——组蛋白乳酸化(histone lactylation)是否参与这一过程，仍是未解之谜。

针对这一科学问题，首都医科大学的研究团队在《Cell Death and Disease》发表了突破性研究成果。他们通过构建体内外ICH模型，首次揭示组蛋白H3K14乳酸化(H3K14la)通过抑制钙泵PMCA2(Plasma membrane Ca²⁺-ATPase 2)表达，导致细胞内钙超载，从而加剧神经元铁死亡的分子机制。这项研究不仅为理解ICH病理机制提供了新视角，更为开发靶向表观遗传调控的治疗策略奠定了理论基础。

研究主要采用以下关键技术方法：1) 胶原酶诱导的ICH小鼠模型和血红素(hemin)处理的体外神经元铁死亡模型；2) 染色质免疫沉淀测序(ChIP-seq)与RNA测序(RNA-seq)联合分析H3K14la的靶基因；3) 乳酸脱氢酶(LDH)抑制剂和基因沉默技术调控乳酸化水平；4) 钙成像和钙泵活性检测技术分析细胞内钙稳态。

研究结果部分：

1. ICH后神经元H3K14la水平升高
   通过代谢组学分析发现ICH小鼠脑内乳酸水平显著升高。免疫荧光显示乳酸化修饰主要富集在神经元中。Western blot证实血红素处理的神经元特异性升高H3K14la水平，且早于铁死亡发生。

2. 抑制H3K14la减轻神经元铁死亡
   使用LDH抑制剂GSK2837808A或基因沉默LDHA/LDHB均可降低H3K14la水平，同时减少脂质ROS积累和细胞死亡。组蛋白乙酰转移酶p300/CBP抑制剂A485表现出类似保护作用，而HDAC抑制剂Apicidin则加重损伤。

3. H3K14la通过PMCA2调控钙稳态
   ChIP-seq与RNA-seq联合分析鉴定出钙泵PMCA2是H3K14la的关键靶基因。H3K14la修饰抑制PMCA2转录，导致细胞内钙离子外排受阻。使用PMCA抑制剂Caloxin 2a1或siRNA沉默PMCA2均可逆转GSK的保护作用。

4. 靶向干预改善ICH预后
   在ICH小鼠模型中，脑室内注射GSK显著降低H3K14la水平，减少神经元退化和神经功能缺损。AAV介导的p300敲低也表现出类似的神经保护效果。

这项研究首次阐明乳酸代谢-表观遗传-离子稳态的级联调控网络在ICH病理过程中的核心作用。创新性地发现：1) H3K14la是连接代谢异常与表观遗传调控的关键分子；2) PMCA2介导的钙外流障碍是铁死亡的新机制；3) 靶向组蛋白乳酸化可成为ICH治疗的潜在策略。这些发现不仅为理解ICH的分子机制提供了全新视角，也为开发针对代谢-表观遗传交叉调控的神经保护药物指明了方向。值得注意的是，该研究揭示的H3K14la/PMCA2轴可能广泛参与其他中枢神经系统疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的病理过程，具有重要的转化医学价值。