RBM17通过调控脂代谢与免疫微环境促进肝细胞癌进展的机制研究及治疗靶点探索

本研究针对肝细胞癌(HCC)免疫治疗响应率低、代谢异常与免疫抑制微环境形成的难题，揭示了RNA剪接因子RBM17通过CSAD/T-CA和HACD3/FFA双通路调控脂代谢重编程与免疫逃逸的新机制。研究人员综合运用单细胞测序(scRNA-seq)、4D蛋白质组学和代谢组学等技术，发现RBM17通过外显子跳跃(SE)调控CSAD和HACD3基因表达，促进牛磺胆酸(T-CA)分泌诱导M2巨噬细胞极化，同时增加游离脂肪酸(FFA)抑制CD8+ T细胞浸润。该研究为同时靶向肿瘤代谢和免疫抑制提供了新策略，发表于《Cell Death Discovery》。

　　

肝细胞癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其治疗面临两大困境：一是肿瘤细胞通过代谢重编程获取生长优势，二是免疫微环境中的免疫抑制状态限制了免疫治疗效果。尽管免疫检查点抑制剂为部分患者带来希望，但多数患者仍面临原发性或获得性耐药。这种治疗困境的核心在于肿瘤细胞如何协调代谢异常与免疫逃逸的分子机制尚未完全阐明。

福建医科大学肿瘤医院的研究团队通过多组学联用策略，揭示了RNA结合基序蛋白17(RBM17)在肝细胞癌中的双重调控作用。研究发现，RBM17在HCC组织中显著高表达，且与患者不良预后密切相关。通过构建DEN诱导的小鼠HCC模型和临床样本分析，研究人员发现RBM17通过两种独立的剪接机制调控肿瘤微环境：一方面促进半胱氨酸亚磺酸脱羧酶(CSAD)外显子排除，增加牛磺胆酸(T-CA)分泌诱导M2型巨噬细胞极化；另一方面通过调控长链3-羟酰基辅酶A脱水酶3(HACD3)外显子跳跃，提高游离脂肪酸(FFA)水平抑制CD8⁺ T细胞浸润。

研究采用了多项关键技术：基于TCGA数据库的生物信息学分析筛选关键AS因子；DEN诱导小鼠HCC模型结合4D标记自由蛋白质组学鉴定差异表达蛋白；单细胞RNA测序(scRNA-seq)解析免疫细胞亚群；染色质免疫沉淀(ChIP)验证RUNX1对RBM17的转录调控；液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)检测代谢物变化；以及多参数免疫荧光(mIF)和流式细胞术(FCM)定量免疫细胞浸润。

研究结果部分：

1. AS因子在HCC组织中显著增强：蛋白质组学分析发现32个剪接因子在HCC中上调，其中22个在TCGA-LIHC数据集中得到验证。
2. RBM17与HCC患者不良预后相关：多因素Cox分析显示RBM17是独立风险因子，其高表达与肿瘤大小和AFP值正相关。
3. RBM17表达与M2巨噬细胞浸润正相关：scRNA-seq显示RBM17主要表达于肿瘤细胞，但促进M2巨噬细胞浸润并抑制CD8⁺ T细胞。
4. RBM17通过T-CA促进M2极化：代谢组学证实RBM17上调CSAD表达，通过外显子排除增加T-CA分泌，激活巨噬细胞FXR受体。
5. RBM17通过FFA抑制CD8⁺ T细胞：HACD3外显子跳跃促进FFA积累，其水平与CD8⁺ T细胞浸润负相关。
6. RUNX1转录激活RBM17：双荧光素酶报告基因和ChIP实验证实RUNX1直接结合RBM17启动子调控其表达。

这项研究的重要意义在于首次阐明了RBM17通过"代谢-免疫"双轴调控网络促进HCC进展的机制。与以往研究相比，该工作不仅发现了RBM17对CSAD和HACD3的特异性剪接调控，还揭示了T-CA和FFA作为独立效应分子协调塑造免疫抑制微环境的新范式。从转化医学角度看，针对RBM17的干预可能同时打破肿瘤细胞的代谢成瘾性和免疫逃逸，为开发新型联合治疗策略提供了理论依据。特别是考虑到现有AS因子抑制剂(如靶向SF3B1的spliceostatin A)的研发进展，该研究为拓展剪接调控在肿瘤治疗中的应用提供了新方向。