uPAR和cFn作为急性缺血性脑卒中患者rtPA治疗低反应性的新型生物标志物研究

本研究针对急性缺血性脑卒中(AIS)患者对重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)治疗低反应性的临床难题，通过分析尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)和细胞纤维连接蛋白(cFn)的预测价值，发现二者可作为识别rtPA低反应性的候选标志物。研究团队采用临床队列与MCAO大鼠模型相结合的方法，证实低血浆uPAR/cFn水平与不良预后显著相关，为个体化溶栓治疗决策提供了新依据。

　　

在脑血管疾病领域，急性缺血性脑卒中(AIS)的救治始终在与时间赛跑。虽然重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)静脉溶栓仍是当前的金标准治疗，但临床中约三分之一的患者对这种"救命药"反应不佳——既未能改善神经功能缺损，又不得不承受脑出血等严重并发症风险。更令人困扰的是，现有指南缺乏有效手段在治疗前预判哪些患者可能对rtPA无应答，使得医生和患者家属常陷入"用或不用"的两难抉择。

针对这一临床痛点，首都医科大学宣武医院脑血管病研究所的赵海平等研究人员开展了一项创新性探索。他们敏锐注意到，内皮细胞功能障碍是AIS的重要病理特征，而尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)和细胞纤维连接蛋白(cFn)作为内皮细胞相关蛋白，可能成为预测rtPA疗效的"晴雨表"。相关成果已发表在《European Journal of Medical Research》。

研究团队采用多维度技术路线：通过162例AIS患者的前瞻性队列分析，采用ELISA检测入院时血浆uPAR/cFn水平；建立大鼠大脑中动脉闭塞(MCAO)模型，观察rtPA干预后24/72小时不同组织uPAR/cFn动态变化；运用Spearman相关分析和多因素logistic回归等统计方法评估预测效能。

uPAR/cFn与AIS预后的相关性
研究发现，预后良好组(mRS≤2)的基线uPAR(289.4 vs 220.0 pg/mL)和cFn(95.5 vs 85.8 ng/mL)水平显著高于预后不良组。Spearman分析显示，uPAR(r=0.302)和cFn(r=0.253)均与良好预后呈正相关，与NIHSS评分呈负相关，提示二者可能具有神经保护作用。

识别rtPA低反应性的预测效能
将"rtPA低反应性"定义为治疗后NIHSS未改善且mRS>2时，uPAR(AUC=0.682)和cFn(AUC=0.713)均显示出良好预测价值。当uPAR<161.84 pg/mL或cFn<73.11 ng/mL时，患者对rtPA低反应风险分别增加0.9%和4.2%。联合检测可使AUC提升至0.799。

动物实验验证调控机制
MCAO模型显示，rtPA在24小时缺血再灌注期可显著降低血浆cFn水平(P=0.007)，72小时时uPAR在脑组织中的表达也受rtPA调控。这种动态变化提示rtPA可能通过影响uPAR/cFn通路发挥作用。

这项研究首次系统论证了uPAR/cFn作为rtPA疗效预测标志物的临床价值。其重要意义在于：①为AIS个体化溶栓提供客观决策依据，避免无效治疗带来的经济负担和出血风险；②揭示rtPA可能通过调控uPAR/cFn通路发挥治疗作用，为开发新型溶栓药物提供靶点；③提出"生物标志物指导下的精准溶栓"新理念，推动卒中治疗从经验医学向循证医学转变。

值得注意的是，uPAR在神经修复中的多重作用——既能通过uPA-uPAR相互作用促进突触可塑性，又能维持血脑屏障完整性；而cFn除反映内皮损伤外，还可能通过整合素-Bcl-2通路发挥神经保护作用。这种"双刃剑"特性提示未来研究需进一步明确其浓度窗口效应，建立更精确的预测模型。

研究的局限性包括样本量较小和缺乏患者用药后动态监测数据，这为后续研究指明了方向。随着更多大样本研究的验证，uPAR/cFn检测有望成为AIS急诊室的常规检查项目，真正实现"量体裁衣"式的精准溶栓治疗。