系统性细胞因子驱动细菌和病毒感染中保守的严重程度相关髓系反应

本研究揭示了细菌和病毒引发的严重感染中存在保守的髓系细胞异常反应机制。研究人员通过多队列单细胞和转录组分析，发现IL-6和G-CSF协同驱动IL1R2+髓系细胞产生，导致组织损伤。该发现为开发广谱宿主导向疗法(HDT)提供了新靶点，对脓毒症和病毒性肺炎治疗具有重要指导意义。

　　

感染性疾病领域长期面临一个关键难题：为何不同病原体引发的严重感染都会导致相似的致命性器官损伤？传统观点认为细菌性脓毒症和病毒性肺炎的发病机制截然不同，但临床观察发现两者都会引起"细胞因子风暴"和多器官衰竭。更令人困惑的是，尽管抗生素和抗病毒药物不断更新，严重感染的死亡率仍居高不下。这些现象提示可能存在跨病原体的共同致病机制，但具体分子通路一直未被阐明。

Genentech公司的研究团队在《Communications Biology》发表的重要研究，通过整合1845例患者的25项研究数据，首次揭示了细菌和病毒感染中保守的髓系细胞异常反应机制。研究发现，无论细菌性脓毒症还是COVID-19、流感等病毒感染，严重病例都会出现特征性的髓系细胞状态改变，表现为紧急骨髓生成(Emergency myelopoiesis, EM)相关基因特征和IL1R2⁺单核细胞/中性粒细胞扩增。

研究采用了多项关键技术：1) 大规模单细胞RNA测序(scRNA-seq)meta分析整合18个数据集；2) 批量转录组数据分析6个队列；3) 人CD34⁺造血干细胞体外分化实验；4) 流感PR8小鼠模型结合细胞因子阻断实验；5) 临床队列分析来自COVACTA试验的438例COVID-19患者数据。

研究结果部分：

"大规模meta分析鉴定脓毒症和重症COVID-19中共享的单核细胞和中性粒细胞基因程序"
通过分析18个scRNA-seq数据集，发现MS1(单核细胞)和NS1(中性粒细胞)基因程序在脓毒症和重症COVID-19中均显著上调。这两个程序共享IL1R2等关键基因，提示存在共同调控机制。

"EM基因程序和IL1R2在非COVID-19病毒感染中随严重程度增加"
在流感和RSV患者队列中，EM评分与疾病严重程度正相关，尤其在3/4流感数据集中显著。IL1R2表达在流感患者中也显著升高。

"IL6信号阻断部分减少EM特征"
分析tocilizumab(抗IL-6R抗体)治疗的COVID-19患者发现，IL-6阻断可部分降低EM评分，但会引起G-CSF代偿性升高，尤其在机械通气患者中更为明显。

"G-CSF和IL-6诱导中性粒细胞和MS1单核细胞产生"
体外实验证实G-CSF是诱导MS1表型(IL1R2⁺HLA-DR^low)的最强因子，与IL-6协同作用可进一步增强该效应。scRNA-seq验证体外生成的MS1单核细胞与患者来源细胞高度相似。

"流感感染在小鼠中重现EM特征"
高剂量PR8流感感染小鼠再现了人类患者的髓系细胞特征：剂量依赖性增加IL1R2⁺单核细胞和IL1R2^hi中性粒细胞，伴随G-CSF和IL-6水平升高。

"联合阻断IL-6和G-CSF信号抑制体内EM"
体内实验显示，单独阻断G-CSF或IL-6可部分减少IL1R2⁺髓系细胞，而联合阻断效果最佳，显著降低支气管肺泡灌洗液(BALF)中的cfDNA水平。

"EM对组织损伤的细胞类型特异性影响"
CCR2^-/-小鼠实验揭示单核细胞和中性粒细胞对组织损伤的相反作用：单核细胞缺失加重损伤，而中性粒细胞缺失则减轻损伤，提示治疗需精准靶向特定髓系亚群。

研究结论指出，IL-6和G-CSF协同驱动的EM是跨病原体严重感染的共同特征，其诱导的IL1R2⁺髓系细胞与组织损伤密切相关。这一发现具有三重意义：1) 为开发广谱宿主导向疗法提供新靶点；2) 解释了为何IL-6单药治疗效果有限，提示需联合靶向G-CSF；3) 强调治疗需平衡髓系细胞的损伤和保护作用。该研究建立的跨感染类型分析框架，也为未来新发传染病研究提供了范式。