基于自动机器学习的MaxQsaring框架揭示hERG阻断预测的最优分子特征及其在药物发现中的应用

为解决药物发现中hERG（human ether-à-go-go-related gene）阻断预测的准确性和可解释性难题，研究人员开发了MaxQsaring框架，整合分子描述符、指纹和深度学习预训练表征，通过自动特征组合优化，在TDC（Therapeutics Data Commons）22项任务中19项排名第一，并识别出10个可解释的关键分子特征，为早期药物研发提供了高成功率的通用性预测工具。

　　

在药物研发领域，hERG钾通道的意外阻断是导致心脏毒性的主要原因之一，每年因此终止开发的候选药物比例高达30%。传统预测方法面临两大瓶颈：一是模型对新型化学支架（scaffold）的泛化能力不足，二是深度学习模型的“黑箱”特性阻碍了化学家的理性设计。尽管已有Chemprop等框架尝试结合图神经网络（GNN），但特征组合的随机性和解释性缺失问题仍未解决。

北京大学的研究团队在《Journal of Pharmaceutical Analysis》发表的研究中，提出了名为MaxQsaring的自动化建模框架。该研究通过整合62种传统分子指纹/描述符和30种深度学习预训练表征（如GROVER、Chemprop），采用定向特征组合策略和XGBoost算法，构建了hERG阻断预测模型。关键创新在于：首次实现分子特征的自动化最优组合搜索，并通过决策树（MQ-DT）提取出SlogP（疏水性参数）、nBase（碱性基团数）等10个可解释特征，其预测结果与降低logP（分配系数）、增加刚性等经验优化策略高度吻合。

技术方法上，研究采用12,620个化合物的训练集和两个独立外部测试集（含10个新支架的116个分子），通过5折交叉验证（CV）和支架分割（scaffold split）评估性能。利用RDKit计算分子描述符，整合GROVER自监督表征和Chemprop监督微调特征，最终通过XGBoost的特征重要性分析识别关键参数。

研究结果显示：

1. 自动建模框架性能：在支架分割下，最优特征组合（Mordred描述符+PubChem指纹）的CV-MCC（Matthew相关系数）达0.608，优于DeepHIT等现有工具。
2. hERG优化指导能力：模型对文献案例的Spearman排序相关性达0.866，如预测将4-氟苯基替换为吡唑基可降低logP值（4→2.1），使IC₅₀从1.5 μM升至>60 μM。
3. 关键特征识别：Top 10特征中，SlogP>3.6是区分阻断剂的关键阈值，与已知hERG“疏水腔结合”机制一致。
4. 跨任务扩展性：在TDC的22项ADME/T任务中，19项排名第一，如CYP3A4抑制预测的AUPRC（精确召回曲线下面积）达0.923。
5. 新支架预测优势：在10个新支架测试集上，MQ-Scaffold的MCC（0.521）显著高于CardioToxCSM（0.305），证明其突破性泛化能力。

讨论部分指出，MaxQsaring的突破在于平衡了精度与可解释性：通过约束性特征组合避免过拟合，而简单算法保障了决策透明性。相比uni-QSAR等框架，其“特征优先”策略更适配药物发现场景。局限性在于自监督表征对泛化能力提升有限，未来需开发更解释性的深度学习方法。该研究为药物心脏毒性预测提供了新范式，其开源框架可直接应用于其他分子属性预测，显著加速药物研发流程。