STING通过调控ACSL4介导的铁死亡在哮喘小鼠气道炎症中的作用机制研究

本研究揭示了STING（干扰素基因刺激因子）通过调控ACSL4（长链脂酰辅酶A合成酶4）介导的铁死亡（ferroptosis）在哮喘气道炎症中的关键作用。中国医科大学附属盛京医院的研究团队采用OVA（卵清蛋白）致敏哮喘小鼠模型，结合STING抑制剂C-176干预，发现STING-ACSL4信号轴通过促进脂质过氧化加剧气道炎症。该研究为哮喘治疗提供了新的分子靶点，相关成果发表于《Inflammation》。

　　

哮喘作为全球最常见的慢性非传染性呼吸道疾病，影响着超过3亿人口。尽管现有治疗手段如支气管扩张剂和糖皮质激素能缓解症状，但其副作用和长期控制效果仍不理想。更令人担忧的是，全球哮喘患病率持续攀升，青少年患病率达10.5%，成人达4.4%。这种疾病典型的病理特征包括气道炎症、高反应性和黏液分泌过度，其中2型免疫反应和氧化应激扮演关键角色。近年来，铁死亡这种新型程序性细胞死亡方式被证实与哮喘发展密切相关，但其具体调控机制仍不清楚。

中国医科大学附属盛京医院儿科的研究团队针对这一科学问题展开深入研究。他们发现STING作为先天免疫信号通路的关键蛋白，不仅参与炎症反应，还可能通过调控铁死亡影响哮喘进程。这项研究首次揭示了STING通过ACSL4调控铁死亡在哮喘气道炎症中的作用机制，为开发新型靶向治疗策略提供了理论依据。

研究人员主要采用以下关键技术方法：建立OVA致敏的哮喘小鼠模型并进行STING抑制剂C-176干预；通过HE和PAS染色评估气道炎症和黏液分泌；采用ELISA检测血清IgE和细胞因子（IL-4、IL-13、IFN-γ）水平；运用Western blot和免疫组化分析STING、ACSL4和GPX4蛋白表达；通过MDA和SOD测定评估脂质过氧化水平；采用免疫荧光双染和Co-IP验证STING与ACSL4的相互作用。

研究结果部分：

STING在OVA致敏哮喘小鼠肺组织中表达升高
研究发现OVA组小鼠肺组织中STING mRNA和蛋白表达水平显著升高（P<0.01），免疫组化显示STING主要表达于气道上皮细胞胞质，且在炎症细胞浸润区域表达增强。这提示STING可能参与哮喘气道炎症的调控。

C-176抑制STING表达改善气道炎症
采用STING特异性抑制剂C-176干预后，OVA+C-176组小鼠STING表达显著降低（P<0.001）。HE染色显示该组炎症细胞浸润减少，PAS染色显示黏液分泌下降，BALF中白细胞总数减少（P<0.001）。血清ELISA显示Th2型细胞因子（IL-4、IL-13）水平降低而IFN-γ升高，证实STING抑制可改善哮喘气道炎症。

STING调控铁死亡关键分子ACSL4
Western blot显示OVA组ACSL4蛋白表达显著增加（P<0.001），而GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）下降。C-176干预后ACSL4表达明显降低（P<0.001），但GPX4未显著恢复。同时，OVA组MDA（丙二醛）水平升高而SOD（超氧化物歧化酶）活性降低，C-176干预可逆转这一趋势（P<0.001），表明STING主要通过ACSL4而非GPX4调控铁死亡。

STING与ACSL4存在直接相互作用
免疫荧光双染显示STING与ACSL4在气道上皮细胞胞质共定位，且共表达水平在OVA组显著增加。Co-IP实验进一步证实STING能与ACSL4直接结合，揭示了二者在分子水平的相互作用机制。

这项研究得出重要结论：在OVA诱导的哮喘小鼠模型中，STING表达显著上调并通过与ACSL4相互作用促进铁死亡，加剧气道炎症和脂质过氧化；STING抑制剂C-176可通过下调ACSL4表达减轻这些病理改变。这些发现不仅阐明了STING-ACSL4信号轴在哮喘发病中的关键作用，还为开发靶向STING的哮喘治疗策略提供了实验依据。

研究的创新性体现在：首次揭示STING通过ACSL4调控铁死亡在哮喘中的作用；证实STING与ACSL4存在直接相互作用；发现STING抑制可特异性下调ACSL4而不影响GPX4。这些发现为理解哮喘发病机制提供了新视角，具有重要的临床转化价值。未来研究可进一步探索STING调控ACSL4的具体分子机制，并评估靶向该通路在临床哮喘患者中的治疗潜力。