m6A RNA甲基化通过调控小胶质细胞吞噬功能影响阿尔茨海默病进程的机制研究

本研究针对阿尔茨海默病(AD)中m6A RNA修饰的调控机制展开探索，通过APP/PS1小鼠模型发现海马区m6A甲基化水平升高可特异性调控CD9和Cebpβ基因表达，进而抑制小胶质细胞对Aβ的吞噬功能。该研究首次揭示了m6A修饰通过表观转录组调控神经免疫微环境的新机制，为AD治疗提供了潜在靶点。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其病理特征包括β淀粉样蛋白(Aβ)沉积和神经纤维缠结。尽管已知Aβ清除障碍是AD发展的关键因素，但调控这一过程的分子机制仍未完全阐明。近年来，N⁶-甲基腺苷(m⁶A)RNA修饰被发现在神经系统发育和功能中起重要作用，但其在AD病理过程中对小胶质细胞功能的调控机制尚属空白。

中国科学院深圳先进技术研究院的研究团队在《Genes & Immunity》发表的研究中，通过整合表观转录组学和功能实验，揭示了m⁶A修饰通过调控关键免疫基因影响AD进程的新机制。研究人员采用甲基化RNA免疫沉淀测序(MeRIP-seq)、原代小胶质细胞培养、基因沉默等技术，系统分析了APP/PS1小鼠模型中m⁶A修饰的动态变化及其功能影响。

研究首先发现6月龄APP/PS1小鼠海马区m⁶A修饰水平显著升高。全转录组分析显示，m⁶A修饰主要富集在编码区(42.04%)和3'-UTR区(26.8%)，且AD小鼠中这些区域的修饰程度明显高于野生型。功能分析揭示，差异甲基化转录本显著富集于"细胞过程调控"和"免疫系统过程"等通路，特别是小胶质细胞相关信号通路。

通过构建蛋白互作网络，研究鉴定出CD9、Cebpβ、CD47和Sirpa四个核心基因构成的功能模块。其中CD9和Cebpβ的m⁶A修饰水平与基因表达呈正相关，这一现象在AD小鼠中尤为显著。体外实验证实，敲低CD9或Cebpβ可显著抑制小胶质细胞对荧光标记Zymosan颗粒和Aβ的吞噬能力。

该研究首次建立了m⁶A修饰-免疫基因表达-小胶质细胞功能的调控轴，阐明了表观转录组修饰通过CD9/Cebpβ途径影响AD病理进程的分子机制。这些发现不仅为理解AD的发病机制提供了新视角，更重要的是揭示了m⁶A修饰作为潜在治疗靶点的可能性。未来研究可进一步探索特异性调控m⁶A修饰水平以改善小胶质细胞功能的治疗策略，为AD的干预提供新思路。