抑制嘧啶从头合成通路增强Treg细胞功能并降低1型糖尿病模型发病率的机制研究

在1型糖尿病(T1D)中，免疫过度激活导致调节性T细胞(Treg)功能受损，加速胰岛自身免疫进程。研究人员通过抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)限制嘧啶从头合成，发现新一代抑制剂Vidofludimus calcium可显著增强Treg诱导、降低T细胞增殖，并在两种小鼠模型中减少T1D发病率。该研究为通过代谢干预调节自身免疫提供了新策略。

　　

在自身免疫性疾病领域，1型糖尿病(T1D)的发病机制始终是研究热点。这种疾病的核心特征在于免疫系统错误攻击胰腺中产生胰岛素的β细胞，而调节性T细胞(Treg)的功能缺陷被认为是导致免疫耐受失衡的关键因素。传统免疫抑制疗法往往伴随严重副作用，科学家们开始将目光转向免疫代谢调控这一新兴领域——通过干预免疫细胞的代谢重编程来恢复免疫平衡，可能为治疗提供更精准的切入点。

德国亥姆霍兹慕尼黑中心(Helmholtz Zentrum München)的研究团队在《Molecular Metabolism》发表的重要研究，揭示了靶向嘧啶核苷酸合成通路调控Treg细胞功能的新机制。研究人员聚焦于二氢乳清酸脱氢酶(Dihydroorotate dehydrogenase, DHODH)——这是嘧啶从头合成(de novo synthesis)途径中的限速酶，使用新一代DHODH抑制剂Vidofludimus calcium，系统探究了其在T1D模型中的免疫调节作用。

研究采用多维度技术方法：通过体外实验分析来自T1D患者和小鼠模型的T细胞反应；建立非肥胖糖尿病(NOD)小鼠和淋巴细胞转移模型评估体内疗效；运用流式细胞术检测T细胞亚群变化。特别值得注意的是，研究同时涵盖人类样本和两种经典动物模型，增强了结论的转化价值。

在背景部分，研究阐明了T1D发病过程中免疫激活与Treg功能缺陷的恶性循环。方法学显示，团队通过DHODH抑制限制嘧啶供应，创造有利于Treg诱导的代谢环境。主要发现部分呈现了三方面突破：首先证实DHODH抑制在免疫激活状态下优先促进Treg分化；其次发现Vidofludimus calcium可降低两种模型50%以上的发病率；最后在细胞水平证实治疗组T细胞活化标志物(如CD44^hi)下降而Treg频率上升。

结论部分强调，这项研究首次证明新一代DHODH抑制剂通过"双管齐下"机制——既抑制效应T细胞过度增殖，又创造有利于Treg分化的代谢环境——有效干预T1D进展。从转化医学角度看，该策略相比传统免疫抑制更具选择性优势：嘧啶合成在高度增殖的自身反应性T细胞中更为活跃，而静息态Treg对其依赖较低，这种代谢差异为靶向治疗提供了理论依据。

这项研究不仅为T1D治疗提供了新的候选药物(Vidofludimus calcium已进入临床II期)，更重要的是开辟了通过代谢干预调节免疫平衡的新思路。研究者特别指出，DHODH抑制可能适用于其他Treg功能缺陷相关的自身免疫病，未来需要进一步探索最佳治疗窗口期和与其他免疫调节剂的协同效应。论文的突破性在于将基础免疫学、代谢研究与临床转化完美结合，为开发"代谢-免疫"双靶点疗法树立了典范。