PD-1/PD-L1抑制剂单药与联合化疗治疗老年晚期非小细胞肺癌的真实世界研究及生存预后列线图构建

本研究针对老年（≥65岁）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者免疫治疗策略选择难题，通过多中心回顾性分析641例患者数据，首次系统比较了PD-1/PD-L1抑制剂单药与联合化疗方案的疗效差异。结果显示联合治疗组中位总生存期（OS）显著延长14.84个月（35.37 vs 20.53月，HR=0.62），尤其在<75岁亚组获益显著，同时构建了包含治疗方式、ECOG PS评分等6项指标的预后列线图（AUC 0.70-0.71），为老年NSCLC个体化治疗决策提供重要循证依据。

　　

在全球老龄化加剧的背景下，肺癌作为"老年癌"的特征日益凸显——约70%新确诊的非小细胞肺癌（NSCLC）患者年龄≥65岁。然而这个特殊群体在免疫治疗时代却面临"证据荒漠"：免疫检查点抑制剂（ICIs）虽已改写晚期NSCLC治疗格局，但关键临床试验中老年患者比例不足20%，且常合并多种基础疾病被排除在研究之外。更棘手的是，随着年龄增长出现的免疫衰老（Immunosenescence）现象，如T细胞功能失调、慢性炎症状态等，可能同时削弱PD-1/PD-L1抑制剂疗效并放大毒性风险。临床实践中，医生常陷入两难：单药免疫可能疗效不足，而联合化疗又担心老年患者无法耐受。

中国人民解放军总医院第五医学中心肿瘤科的研究团队针对这一临床困境，开展了迄今为止最大规模的老年NSCLC免疫治疗真实世界研究。这项纳入641例患者的多中心回顾性分析揭示：在65-74岁患者中，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗较单药显著延长中位OS达17.43个月（36.10 vs 18.67月），但≥75岁患者未见显著获益；同时首次构建了专门针对老年群体的预后预测模型，相关成果发表于《BMC Pulmonary Medicine》。

研究团队通过多中心病历系统收集2014-2021年间641例IIIB/IV期NSCLC老年患者数据，其中149例接受免疫单药治疗，492例接受免疫联合化疗。采用Kaplan-Meier法比较两组无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），通过LASSO-Cox回归筛选预后因素并构建列线图模型。安全性分析依据CTCAE 5.0标准评估不良事件（AEs）发生率。统计方法包括Log-rank检验、Cox比例风险模型等，所有分析均使用SPSS 26.0和R 4.2.2软件完成。

疗效比较：

• 生存分析显示联合组中位OS显著优于单药组（35.37 vs 20.53月，P<0.001），但PFS无统计学差异（11.87 vs 10.67月，P=0.535）
• 年龄分层显示<75岁患者OS获益显著（HR=0.54），而≥75岁组无差异（P=0.645）
• PD-L1阴性患者联合治疗OS显著延长（31.53 vs 11.42月，P=0.043），但PD-L1≥1%患者未见统计学差异

安全性数据：

• 联合组任何级别AEs发生率显著更高（69.72% vs 44.97%，P<0.001）
• ≥75岁患者中，联合组3-4级AEs发生率高达16.05%（单药组1.94%，P=0.037）
• 骨髓抑制（56.3% vs 18.1%）、消化道反应（42.7% vs 15.4%）是主要增量毒性

预后模型：

• LASSO回归筛选出6个独立预后因素：治疗方式、ECOG PS评分、远处转移、肝转移、骨转移和恶性胸腔积液
• 列线图预测1-2年OS的AUC达0.70-0.71，校准曲线显示1年预测准确性最佳
• 决策曲线分析证实模型在中等风险阈值范围内具有临床实用价值

这项研究为老年NSCLC免疫治疗策略选择提供了三个关键启示：首先，对于65-74岁、体能状态良好（ECOG PS 0-1）的患者，免疫联合化疗可作为优选方案，其生存获益显著且毒性可控；其次，≥75岁患者需个体化评估，单药免疫可能是更安全的选择；最后，包含治疗方式、转移负荷等指标的预后模型，能有效识别可能从强化治疗中获益的老年患者。值得注意的是，研究揭示了PD-L1表达在老年患者中的预测价值可能不同于年轻群体——即便在PD-L1≥50%患者中，联合治疗也未显示显著优势，提示老年肿瘤免疫微环境存在特殊性。

该研究的创新性在于首次在真实世界中系统评估了老年NSCLC免疫治疗的"效益-风险"平衡，其构建的预后模型填补了老年特异性预测工具的空白。局限性包括回顾性设计导致的PD-L1数据缺失（约55%）、≥75岁样本量不足等。未来需要前瞻性研究验证这些发现，并探索能更好预测老年患者免疫治疗反应的生物标志物。