综述：解码帕金森病：细胞死亡通路、氧化应激与治疗创新的相互作用

这篇综述深入探讨了帕金森病（PD）的分子机制，聚焦于氧化应激（ROS）与多种细胞死亡通路（如凋亡apoptosis、坏死性凋亡necroptosis、铁死亡ferroptosis）的相互作用。文章系统分析了线粒体功能障碍、内质网应激（ERS）和神经炎症如何通过关键靶点（如GPX4、NLRP3、RIPK1/MLKL）驱动多巴胺能神经元退化，并评述了靶向治疗策略（如铁螯合剂、自噬调节剂）的转化潜力。

　　

细胞死亡与PD机制

程序性细胞死亡

凋亡：Caspase依赖的双通路调控
凋亡通过线粒体通路（BAX/BAK激活→Cyt C释放→Caspase-9/3级联）和死亡受体通路（TNF-α/TNFR1→Caspase-8）执行。PD中，α-syn寡聚体结合线粒体膜直接激活BAX，而氧化应激（O₂·^-、H₂O₂）导致mtDNA损伤，触发p53依赖的凋亡。临床证据显示PD患者黑质（SN）中Caspase-3活性和Bcl-2/Bax比例失衡。

坏死性凋亡：炎症性死亡开关
当Caspase-8被抑制时，TNF-α通过RIPK1-RIPK3-MLKL轴诱导膜孔形成。α-syn过表达小鼠中MLKL磷酸化水平与运动缺陷正相关，而RIPK3敲除可减少神经元丢失。值得注意的是，坏死性凋亡释放的HMGB1激活小胶质细胞，形成“死亡-炎症”循环。

铁死亡：脂质过氧化的致命漩涡
GPX4失活导致磷脂氢过氧化物（PLOOH）积累是核心机制。PD患者SN区铁沉积通过Fenton反应（Fe²⁺ + H₂O₂ → ·OH）产生羟基自由基，攻击多不饱和脂肪酸（PUFAs）。动物模型中，铁螯合剂去铁胺可挽救多巴胺能神经元，而ACSL4抑制剂罗格列酮通过减少花生四烯酸-CoA合成缓解铁死亡。

非程序性死亡

坏死：能量崩溃的终末结局
线粒体复合体I缺陷导致ATP耗竭，Na⁺/K⁺-ATPase失活引发钙超载和细胞水肿。α-syn寡聚体嵌入内质网膜引起钙泄漏，激活calpain和PLA2，最终导致膜破裂。尸检研究显示PD患者SN区存在明显的钙沉积和线粒体空泡化。

交互网络与治疗靶点

线粒体-ERS-氧化应激三角关系
线粒体产生的ROS（·OH）同时抑制GPX4（促铁死亡）和激活NLRP3（促焦亡）。ERS通过PERK-CHOP通路下调Bcl-2，而氧化损伤的α-syn进一步阻断CMA（分子伴侣介导的自噬），形成正反馈循环。

神经胶质细胞的推手角色
小胶质细胞通过TLR4/NF-κB释放TNF-α，而反应性星形胶质细胞下调GLAST导致谷氨酸（Glu）兴奋毒性。靶向TREM2可促进小胶质细胞向抗炎的M2表型极化，而Nrf2激活剂（如萝卜硫素）能增强星形胶质细胞的抗氧化能力。

突破性治疗策略

1. 铁死亡抑制剂：Liproxstatin-1通过稳定GPX4活性减少4-HNE积累
2. 基因治疗：AAV递送GBA1基因恢复β-葡萄糖脑苷脂酶（GCase）功能
3. 多靶点协同：mTOR抑制剂雷帕霉素与Nec-1联用可同时阻断凋亡和坏死性凋亡

未来挑战包括解析细胞死亡的时空异质性，以及开发基于cfDNA或p-MLKL等生物标志物的精准医疗方案。