综述：DHODH介导的线粒体氧化还原稳态：新型铁死亡调节因子与潜在治疗靶点

这篇综述系统阐述了铁死亡（ferroptosis）的分子机制及其与二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）的调控关系，揭示了DHODH通过维持辅酶Q10（CoQ10）还原循环抑制线粒体脂质过氧化的新机制，并探讨了靶向DHODH在肿瘤、病毒感染和自身免疫性疾病治疗中的临床应用前景。

　　

铁死亡的定义与机制

铁死亡是一种铁依赖性调节性细胞死亡形式，以脂质过氧化物（LOOH）积累为特征，其核心机制涉及铁代谢紊乱、活性氧（ROS）爆发和抗氧化系统（如GPX4、FSP1-CoQ₁₀轴）崩溃。线粒体在此过程中呈现独特的形态学变化，包括嵴结构破坏和膜密度增加。

DHODH的结构与功能

二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）是线粒体内膜黄素蛋白，催化嘧啶从头合成的第四步反应，同时通过电子传递链将CoQ₁₀还原为CoQH₂。这种双重功能使其成为连接核苷酸代谢与能量代谢的关键节点。

DHODH调控铁死亡的分子机制

DHODH通过以下途径抑制铁死亡：

1. CoQ₁₀还原途径：DHODH生成的CoQH₂作为脂溶性抗氧化剂，直接中和线粒体脂质过氧化物。
2. 与GPX4协同作用：线粒体GPX4与DHODH共同维持线粒体膜稳定性，DHODH缺失会加剧GPX4缺陷细胞的铁死亡敏感性。
3. 代谢重编程：DHODH抑制导致嘧啶耗竭，间接影响谷胱甘肽（GSH）合成和铁代谢相关基因表达。

靶向DHODH的疾病治疗应用

肿瘤治疗

DHODH抑制剂（如brequinar、leflunomide）在多种癌症中展现治疗潜力：

• 急性髓系白血病（AML）：通过下调MYC诱导白血病细胞分化。
• 实体瘤：在低GPX4表达的肝癌、乳腺癌中，与erastin联用可协同诱导铁死亡。

抗病毒治疗

DHODH抑制剂（如PTC299）通过阻断病毒复制所需的嘧啶供应，对SARS-CoV-2、HSV等病毒表现出广谱抑制作用。

自身免疫性疾病

已获批的DHODH抑制剂（如teriflunomide）通过抑制T细胞增殖，用于多发性硬化症（MS）和类风湿关节炎（RA）治疗。

挑战与展望

当前研究需解决DHODH抑制剂的肿瘤选择性、脱靶效应及联合治疗策略优化等问题。未来可探索DHODH在神经退行性疾病和代谢紊乱中的调控作用，为拓展其临床应用提供新思路。