ROS激活的CD147-I型干扰素信号轴驱动血管平滑肌细胞命运转变促进腹主动脉瘤进展

推荐：本研究揭示了血管平滑肌细胞(VSMC)中CD147通过ROS依赖机制核转位，与STAT1/STAT2复合物互作激活IRF7-IFNα/β轴，驱动VSMC炎症衰老表型转化，促进腹主动脉瘤(AAA)进展。研究人员发现天然小分子抑制剂杨梅酮可靶向该通路，为AAA治疗提供新策略。

　　

腹主动脉瘤(AAA)作为仅次于动脉粥样硬化的第二大主动脉疾病，其突发破裂导致的死亡率高达80%。尽管手术技术不断进步，但缺乏有效阻止AAA进展的药物仍是临床重大挑战。血管平滑肌细胞(VSMC)从收缩表型向炎症衰老表型的转化是AAA发展的核心环节，但驱动这一病理转变的分子机制尚未完全阐明。

上海交通大学医学院附属仁济医院的研究团队在《Redox Biology》发表重要成果，首次发现VSMC中CD147的核定位现象及其在AAA中的关键作用。研究人员通过多组学分析结合基因编辑和药理学干预，揭示了一条全新的ROS-CD147-IFN-I信号轴，为AAA治疗提供了潜在靶点。

研究采用的主要技术包括：VSMC特异性CD147敲除小鼠模型构建、单细胞RNA测序分析、CUT&Tag染色质互作检测、免疫共沉淀质谱分析、分子对接模拟，以及AngII和CaPO₄诱导的两种AAA动物模型评价。

【CD147在VSMC核内高表达】
免疫电镜和亚细胞分级实验证实CD147在VSMC核内显著表达，且病理刺激通过ROS依赖机制促进其核转位。生物信息学预测发现保守的核定位序列"KRRK"，突变该序列可阻断CD147核转位。

【CD147转录调控IRF7-IFNα/β通路】
多组学整合分析显示，核CD147直接结合IRF7启动子区激活转录。RNA-seq和CUT&Tag数据交叉分析发现，CD147过表达显著富集I型干扰素信号通路，双荧光素酶报告基因证实CD147增强IRF7启动子活性。

【CD147-STAT1/2复合物驱动细胞衰老】
质谱分析鉴定出CD147与STAT1/STAT2转录复合物相互作用。AlphaFold3预测结构显示CD147主要结合STAT2，STAT2敲除可逆转CD147诱导的VSMC表型转化和衰老。H₂O₂刺激下，CD147通过该机制促进IRF7-IFNα/β信号激活和SASP表型。

【VSMC特异性CD147敲除抑制AAA】
单细胞测序显示AAA组织中炎症型VSMC显著扩增且CD147高表达。构建Tagln-Cre介导的VSMC特异性CD147敲除小鼠，在AngII和CaPO₄两种AAA模型中均显著减轻动脉扩张、弹性纤维断裂和胶原沉积，降低MMP活性和炎症因子表达。

【天然抑制剂杨梅酮的治疗潜力】
分子对接显示杨梅酮(Myr)与CD147结合能达-6.408 kcal/mol，通过蛋白酶体途径降解CD147。动物实验证实Myr治疗可减少AAA发生率50%以上，显著改善血管完整性。

该研究首次阐明CD147核转位在VSMC命运决定中的关键作用，揭示了ROS-CD147-STAT1/2-IRF7-IFNα/β这条全新信号轴。不仅为理解AAA发病机制提供新视角，更重要的是发现膳食来源的杨梅酮可通过靶向该通路发挥治疗作用，具有显著的临床转化价值。研究提出的"核CD147"概念拓展了对该分子功能的认识，为其他血管疾病的治疗策略开发提供了新思路。