靶向PNKP通过STING-STAT3轴激活自噬-铁死亡通路增强三阴性乳腺癌化疗敏感性

本研究针对三阴性乳腺癌(TNBC)化疗耐药难题，发现DNA修复酶PNKP通过调控STING-STAT3信号轴激活自噬-溶酶体系统，促进铁死亡(ferroptosis)并增强阿霉素疗效。该研究不仅揭示了PNKP-GPX4/SCD1调控网络，更为TNBC治疗提供了"化疗-铁死亡"协同治疗新策略。

　　

在恶性肿瘤治疗领域，三阴性乳腺癌(TNBC)因其缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)表达，成为临床治疗的"顽固堡垒"。尽管化疗药物如阿霉素(doxorubicin)仍是标准治疗方案，但约30-50%患者最终产生耐药性，导致预后极差。这一临床困境促使科学家们不断探索新的治疗靶点和增效策略。近年来，铁死亡(ferroptosis)这种新型程序性细胞死亡方式因其独特的脂质过氧化驱动机制，在TNBC治疗中展现出巨大潜力。然而，如何精准调控铁死亡相关通路以提高化疗敏感性，仍是亟待解决的科学难题。

以色列魏茨曼科学研究所(Weizmann Institute of Science)的Sima Lev团队在《Redox Biology》发表的重要研究，首次揭示了DNA修复酶多核苷酸激酶/磷酸酶(PNKP)通过STING-STAT3信号轴调控自噬-铁死亡通路的关键机制。研究人员通过计算生物学预测结合实验验证，发现PNKP在TNBC中高表达且与不良预后相关。通过RNA测序、免疫共沉淀、3D肿瘤球模型等技术手段，系统阐明了PNKP通过双重调控cGAS-STING通路激活和STAT3抑制，协同增强阿霉素抗肿瘤效应的分子机制。

研究首先证实PNKP缺失会显著增加不稳定铁池(LIP)和活性氧(ROS)水平，同时降低谷胱甘肽(GSH)、SCD1和GPX4表达，诱发典型铁死亡特征。转录组分析显示，PNKP敲除显著激活溶酶体-自噬通路相关基因，包括LAMP1、TFEB等。机制研究发现，PNKP缺失导致DNA损伤积累，激活STING-TBK1-IRF3通路，促进铁蛋白自噬(ferritinophagy)；同时通过SHP-2介导STAT3去磷酸化，解除其对自噬的抑制作用。尤为重要的是，研究发现PNKP与STAT3存在物理相互作用，在铁死亡诱导剂或阿霉素处理后发生快速磷酸化和共定位。

动物实验证实，PNKP敲除与阿霉素联用可使肿瘤体积保持稳定状态，显著优于单药治疗。患者来源类器官(PDO)模型也验证了该组合策略的临床转化潜力。这项研究不仅揭示了PNKP-STING-STAT3轴在铁死亡调控中的核心作用，更创新性地提出了通过靶向DNA修复系统来增强铁死亡敏感性的治疗新思路，为克服TNBC化疗耐药提供了双重靶向的治疗策略。

该研究的突破性发现主要体现在三个方面：首先，首次将DNA修复酶PNKP与铁死亡调控机制相联系，拓展了对化疗耐药机制的认识；其次，发现PNKP通过双重调控STING激活和STAT3抑制形成正反馈环路，这一发现为理解自噬与铁死亡的交叉调控提供了新视角；最后，临床前研究证实PNKP靶向治疗可显著提高常规化疗药物疗效，具有直接的临床转化价值。这些发现不仅为TNBC治疗开辟了新途径，也为其他恶性肿瘤的联合治疗策略设计提供了重要参考。