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为阐明杀虫剂暴露致特发性帕金森病（PD）的分子机制，研究人员以鱼藤酮大鼠模型，对黑质和运动皮质进行 H3K27ac ChIP-seq 及 RNA-seq 分析，发现区域特异性表观基因组和转录组变化，揭示基因调控机制介导的脑区特异性反应，为 PD 病理及治疗提供新见解。
帕金森病（PD）作为全球增长最快的神经系统疾病，其特征是黑质致密部（substantia nigra pars compacta, SNpc）多巴胺能神经元进行性退化，伴随神经炎症和 α- 突触核蛋白（α-synuclein）聚集。尽管遗传和环境因素的共同作用被认为驱动其发病，但具体机制，尤其是环境因素（如杀虫剂暴露）如何导致神经退化，仍不明确。
杀虫剂暴露，尤其是鱼藤酮（一种线粒体复合体 I 抑制剂），能在动物模型中诱导类 PD 病理，再现运动和非运动症状。然而，为何鱼藤酮会选择性损伤黑质多巴胺能神经元，以及大脑其他区域（如皮质）在疾病中的作用，尚未被充分解析。此外，表观遗传调控（如组蛋白乙酰化）在 PD 中的作用研究较少，这为探索环境因素致 PD 的分子机制留下了关键缺口。
为填补这些空白，英国伦敦帝国理工学院（Imperial College London）等机构的研究人员开展了一项研究，通过鱼藤酮处理的大鼠模型，结合表观基因组和转录组分析，揭示了不同脑区对杀虫剂暴露的特异性分子反应。该研究成果发表于《npj Parkinson's Disease》。
研究主要采用的关键技术方法包括：对 8-10 月龄雄性 Lewis 大鼠进行 21 天鱼藤酮（2.8 mg/kg）腹腔注射，对照组用溶剂处理；通过 H3K27ac 染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）分析黑质和运动皮质的活性调控元件；利用 RNA 测序（RNA-seq）验证转录组变化；采用加权基因共表达网络分析（WGCNA）解析基因调控网络；通过免疫组织化学检测小胶质细胞活化（标记物 Iba1、CD68）和多巴胺能神经元（标记物酪氨酸羟化酶，TH）。
区域特异性表观基因组变化
尽管鱼藤酮对全脑线粒体复合体 I 的抑制是均匀的，但 ChIP-seq 结果显示，黑质和运动皮质的 H3K27ac（标记活性启动子和增强子）变化存在显著区域差异。黑质中，874 个区域乙酰化增强，1216 个区域乙酰化减弱，且低乙酰化区域更普遍；运动皮质则有 4016 个高乙酰化和 5213 个低乙酰化区域，11.4% 的峰值存在差异乙酰化。这表明表观遗传调控在脑区对鱼藤酮的反应中起关键作用。
转录组验证与通路富集
RNA-seq 证实了转录组的区域特异性改变。黑质中有 791 个基因上调、652 个下调，运动皮质仅 21 个基因上调、13 个下调。通路分析显示，两区域共同上调的通路包括 “细胞对肽激素刺激的反应” 和 “肌动蛋白丝组装”，可能与线粒体功能障碍相关；但黑质特有的高乙酰化通路涉及氧化应激（如 “对过氧化氢的反应”），运动皮质则富集 “上皮细胞迁移” 等存活通路。此外，黑质低乙酰化通路与 Wnt 信号相关，而运动皮质则与神经发生调控相关，提示不同脑区的适应性机制差异。
黑质的免疫反应激活
黑质中，鱼藤酮诱导了强烈的免疫反应，包括补体 C1q 通路活性增强。ChIP-seq 和 RNA-seq 均显示 C1q 的 A、B、C 链（C1qa、C1qb、C1qc）在黑质中乙酰化和表达均上调，而运动皮质无此现象。转录因子 motif 分析发现，黑质高乙酰化区域富集免疫相关转录因子（如 PU.1、IRF 家族、STAT 家族），且多数这些转录因子（如 Irf8、Stat3）的表达和 H3K27ac 水平均升高。免疫组织化学进一步证实，黑质中 CD68 + 活性小胶质细胞数量和表面积显著增加，验证了神经炎症的激活。
运动皮质的突触功能失调
与黑质不同，运动皮质的差异乙酰化区域主要与突触功能相关。高乙酰化基因包括 HOMER1、GRIN2B 和 SHANK1，这些基因参与突触复合体形成和 NMDA 受体调控；低乙酰化区域则涉及突触组织和突触后结构调控。HOMER1 的高乙酰化可能通过增强与 GRIN2B、SHANK1 的相互作用，导致兴奋性信号失调，这与 PD 的运动皮质功能异常相关。
研究结论表明，鱼藤酮暴露通过表观遗传和转录调控，引发黑质和运动皮质的区域特异性反应：黑质以免疫激活（尤其是补体通路）和氧化应激为特征，运动皮质则表现为突触功能失调。这些发现揭示了基因调控机制在环境因素（如杀虫剂）致 PD 中的作用，解释了 PD 的区域选择性易损性。
该研究的意义在于：首次在鱼藤酮模型中全面解析表观基因组和转录组的区域差异，为理解 PD 的环境致病机制提供了新视角；识别的免疫相关转录因子（如 IRF8）和突触调控基因（如 HOMER1）可能成为潜在治疗靶点；强调了表观遗传修饰作为 PD 干预靶点的可能性，为开发区域特异性治疗策略奠定基础。
