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为解决基因靶向治疗与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合疗法缺乏双生物标志物筛选患者的问题，研究人员评估 17 例晚期癌症患者接受双匹配疗法的效果，疾病控制率 53%，部分患者获长期生存，且仅 1.3% 相关临床试验采用双生物标志物，为精准联合疗法提供依据。
在癌症治疗的赛道上，基因靶向治疗和免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现无疑是里程碑式的突破。过去二十年，它们彻底改变了实体瘤和血液系统恶性肿瘤的治疗格局。起初，单一基因靶向药物针对特定分子改变的策略为患者带来了显著临床获益，但耐药性的出现成了难以逾越的障碍。与此同时，下一代测序（NGS）技术的应用不仅助力发现了可用于基因靶向治疗的潜在生物标志物，还识别出了肿瘤突变负荷（TMB）、错配修复缺陷（dMMR）、微卫星不稳定（MSI）等可指导 ICIs 使用的免疫治疗生物标志物。
然而，问题依然突出。尽管基因靶向治疗与 ICIs 的联合疗法已开展不少，但这些研究大多没有同时基于两种疗法的生物标志物来筛选患者。这导致很多患者无法从中获益，且免疫疗法的副作用风险显著，可能在治疗后任何时间发生。此外，即便联合疗法在响应率和生存结局上有所改善，缺乏生物标志物筛选的弊端仍未解决。因此，探索基于双生物标志物（同时针对基因靶向治疗和 ICIs）的联合疗法，成为提升癌症治疗精准度和有效性的关键方向。
为解答这一关键问题，美国加州大学圣地亚哥分校（University of California San Diego）摩尔斯癌症中心的研究人员开展了一项研究，评估了基于基因和免疫双生物标志物选择的联合疗法在晚期癌症患者中的效果，相关成果发表在《npj Precision Oncology》上。该研究表明，即便在经过多线治疗的患者中，双匹配联合疗法仍展现出良好的疾病控制效果和生存获益，为癌症精准治疗提供了重要参考。
研究主要采用了以下关键技术方法：从 2012 年 12 月至 2018 年 9 月加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心分子肿瘤委员会（MTB）讨论的 715 例难治性癌症患者中，筛选出 17 例接受基于双生物标志物的基因靶向药物与 ICIs 联合治疗的患者；通过 NGS 检测基因组改变和免疫治疗生物标志物（如 TMB、MSI），免疫组织化学（IHC）检测 PD-L1 表达；采用 RECIST 1.1 标准评估治疗响应，通过 Kaplan-Meier 曲线分析无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）；同时检索 2018 年 1 月至 2023 年 3 月 ClinicalTrials.gov 的相关临床试验，分析双生物标志物的应用情况。
患者特征
17 例患者中位年龄 67 岁，53% 为女性，29% 接受过≥3 线治疗，治疗时间在 2016 年 10 月至 2018 年 8 月。最常见癌症为胃食管癌和血液系统恶性肿瘤（各占 24%），其次是膀胱 / 输尿管癌和妇科癌症（各占 18%）。所有实体瘤患者均为晚期转移性疾病，淋巴瘤患者均有弥漫性器官受累；29% 患者接受了 MTB 推荐的所有药物，71% 接受了部分推荐药物。
双匹配疗法的选择依据
每位患者均有使用基因靶向药物和 ICIs 的生物标志物依据。免疫标志物方面，8 例仅 PD-L1 IHC 阳性，4 例 PD-L1 IHC 阳性且有其他免疫标志物，5 例有 PD-L1 IHC 以外的阳性标志物（如高 TMB、MSI-H、ARID1A 改变）。基因组异常模式因人而异，仅 2 例有相同的 ERBB2 扩增，但免疫标志物不同。最常用的 ICIs 为纳武利尤单抗（59%）。
双匹配疗法的响应情况
53%（9/17）的患者获得临床获益（包括≥6 个月的稳定期（SD）、完全缓解（CR）或部分缓解（PR）），其中 1 例 CR（6%）、3 例 PR（18%）、5 例≥6 个月 SD（29%）；47%（8/17）的患者出现疾病进展（PD）。
生存分析
中位随访期为 8.0 个月（范围 2.2-62）。3 例患者获得持久 PFS（33.0、59.7、23.4 + 个月），4 例获得长期 OS（37.7+、43.6、62.1+、23.4 + 个月），其中 3 例 PFS 和 OS 均持久的患者在双匹配疗法开始后存活超过 3 年。中位 PFS 为 6.1 个月（95% CI：2.9 - 不可评估（NE）），中位 OS 为 9.7 个月（95% CI：6.7-NE）。
双匹配疗法的剂量与不良事件
ICIs 的中位剂量为 100%，基因靶向药物的中位剂量为 50%（范围 25%-100%），医生通常降低基因靶向药物初始剂量以避免毒性。24%（4/17）的患者出现 3-4 级严重不良事件（SAEs），包括 1 例 4 级（脑炎和败血症）和 3 例 3 级（急性肾损伤、甲状腺功能减退、全血细胞减少），所有患者均住院但无死亡病例；35%（6/17）的患者需降低治疗剂量。
临床试验中双生物标志物的应用情况
对 ClinicalTrials.gov 的检索显示，在 314 项符合条件的临床试验中，仅 1.3%（4/314）同时采用了基因靶向治疗和 ICIs 的生物标志物进行患者入组。4 项试验的靶向基因为 HER2（2 项）、KRAS G12C（1 项）、BRAF V600E（1 项），免疫标志物包括 PD-L1 阳性（3 项）和 MSI-H/dMMR（1 项）；75%（235/314）的试验未评估任何生物标志物。
研究结论与讨论部分强调，该研究展示了基于双生物标志物的基因靶向治疗与 ICIs 联合疗法在泛癌种中的临床效果和安全性。尽管 29% 的患者接受过≥3 线治疗，仍有 53% 的疾病控制率，部分患者获得长期生存，表明即使在多线治疗后，双匹配疗法仍有潜力。
同时，研究指出当前相关临床试验中双生物标志物的应用极少（仅 1.3%），凸显了现有研究的不足。这一发现支持进一步开展前瞻性试验，以深入探索基于生物标志物的个性化联合疗法如何优化癌症治疗。
此外，研究也提到了局限性，如缺乏对照组、样本量小、回顾性分析性质和肿瘤异质性等，但强调了分子谱分析在药物选择中的作用，未来结合 RNA 测序等技术可能进一步提升精准肿瘤学检测的效果。总之，该研究为癌症精准联合治疗提供了有力证据，推动了基于双生物标志物的治疗策略的发展。
