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肺鳞状细胞癌（LUSC）缺乏有效治疗，硼中子俘获疗法（BNCT）耐药机制不明。研究聚焦 SLC7A5，发现其在 LUSC 中高表达且与不良预后相关，敲低诱导凋亡，敲除下调 mTORC1、上调自噬，致 BNCT 耐药但对氯喹敏感，为克服耐药提供新策略。
论文解读文章
在全球范围内，肺鳞状细胞癌（LUSC）作为一种恶性程度高、治疗手段有限的癌症亚型，始终是临床和科研领域的难题。尽管硼中子俘获疗法（BNCT）作为一种靶向粒子治疗在多种癌症中展现出潜力，但其在 LUSC 治疗中面临的耐药问题却成为提升疗效的主要障碍。而 SLC7A5，一种负责转运必需氨基酸和 BNCT 中所用硼苯丙氨酸（BPA）的转运体，其在不同组织学亚型中的表达模式、对 BNCT 耐药的影响及相关机制，此前尚未被充分揭示。这些未解之谜不仅限制了对 LUSC 代谢特征的理解，也阻碍了更有效的治疗策略的开发。
国立清华大学（National Tsing Hua University）的研究人员针对这些关键问题展开深入研究，相关成果发表在《Oncogenesis》期刊。该研究系统探究了 SLC7A5 在 LUSC 中的表达、功能及与 BNCT 耐药的关联，揭示了 SLC7A5、mTORC1 信号通路与自噬之间的复杂相互作用，为 LUSC 的靶向治疗和克服 BNCT 耐药提供了重要见解。
主要关键技术方法
研究采用多种关键技术：使用 H2170、H520 等 LUSC 细胞系及肺腺癌细胞系 A549，通过 CRISPR/Cas9 构建 SLC7A5 敲除细胞系，慢病毒介导 shRNA 构建敲低细胞系；利用 RT-qPCR 和免疫印迹检测基因及蛋白表达；通过克隆形成实验、凋亡分析评估细胞存活与凋亡；采用 RNA-seq 分析基因表达谱变化；借助免疫组织化学检测肺癌组织芯片中 SLC7A5 表达；经 Tsinhua Open Pool Reactor 进行 BNCT 处理；结合 TCGA 等公共数据库的基因表达和生存数据进行统计分析。
研究结果
SLC7A5 在肺鳞状细胞癌中高表达
通过对 TCGA 数据库 RNA-seq 数据分析及肺癌组织芯片免疫组化检测，发现 SLC7A5 在多种鳞状细胞癌中表达升高，尤其在 LUSC 中显著高于其他肺癌亚型。LUSC 中 SLC7A5 高表达及高肿瘤 / 正常组织（T/N）比值与患者不良预后相关，提示其可作为 LUSC 的潜在治疗靶点和预后标志物。
SLC7A5 敲低诱导肺鳞状细胞癌细胞凋亡
在 H2170 LUSC 细胞中，通过 shRNA 敲低 SLC7A5 后，克隆形成能力下降，凋亡比例增加；同时 SLC3A2 表达降低。但 SLC7A5 敲除细胞未出现类似表型，提示敲低与敲除存在表型差异，可能与代偿机制有关。
SLC7A5 敲除影响氨基酸转运体表达及 mTORC1 信号
RNA-seq 分析显示，SLC7A5 敲除的 LUSC 细胞中，SLC3A2、SLC1A5 等其他氨基酸转运体表达下调，mTORC1 信号通路相关基因（如 AKT3、RHEB）表达降低，而抑制基因 TSC1、TSC2 表达升高。长期用 mTORC1 抑制剂雷帕霉素处理的细胞中 SLC7A5 表达降低，自噬基因表达升高，证实 SLC7A5 与 mTORC1 信号存在交叉调控。
SLC7A5 表达调控肺鳞状细胞癌细胞自噬
SLC7A5 敲除 LUSC 细胞中，自噬相关基因 LC3B、SQSTM1 表达上调，氯喹处理后 LC3B-II puncta 形成及蛋白水平增加，提示自噬活性升高。稳定敲低 SLC7A5 细胞也呈现类似自噬增强表型，表明 SLC7A5 表达可调控 LUSC 细胞自噬。
SLC7A5 表达影响 BNCT 疗效及自噬抑制剂敏感性
克隆形成实验显示，SLC7A5 敲除 LUSC 细胞对 BPA-BNCT 耐药，但对自噬抑制剂氯喹敏感。BNCT 处理后存活的野生型 LUSC 细胞 SLC7A5 表达降低，自噬 flux 增强，且对氯喹敏感性增加。氯喹与 BNCT 联合处理可增强对 LUSC 细胞的杀伤效果。
研究结论与意义
研究揭示了 SLC7A5 在 LUSC 中的关键作用：其高表达与不良预后相关，是潜在预后标志物和治疗靶点。SLC7A5 通过调控氨基酸转运体表达影响 mTORC1 信号，进而与自噬通路形成复杂相互作用。SLC7A5 缺失导致 LUSC 细胞代谢转换，虽增强 BNCT 耐药，但增加对自噬抑制剂的敏感性。
这一发现为理解 LUSC 代谢特征及 BNCT 耐药机制提供了新视角，提示联合靶向 SLC7A5 与自噬抑制剂可能成为改善 LUSC 治疗效果的策略，为开发更有效的 LUSC 治疗方案奠定基础，也为其他鳞状细胞癌的研究提供了参考。
