揭示田鼠伏隔核中催产素与多巴胺受体表达差异的细胞基础及其社会行为调控机制

本研究通过多重荧光原位杂交技术，首次在单细胞水平解析了单配型草原田鼠(Microtus ochrogaster)与非单配型草地田鼠(Microtus pennsylvanicus)伏隔核(NAc)中Oxtr、Drd1和Drd2受体的共表达模式。研究发现草原田鼠NAc区域Oxtr+细胞数量显著多于草地田鼠，且Oxtr在Drd1+/Drd2+共表达细胞中富集，揭示了物种间社会行为差异的细胞分子机制，为理解神经调质系统如何塑造社会行为提供了新视角。

　　

在动物王国中，社会关系的形成往往与神经调质系统密切相关。其中，催产素(Oxytocin, Oxt)和多巴胺(Dopamine, DA)作为两大关键神经调质，通过其受体介导的信号通路在调控社会行为中扮演核心角色。有趣的是，同属田鼠属的草原田鼠(Microtus ochrogaster)和草地田鼠(Microtus pennsylvanicus)虽亲缘关系相近，却展现出截然不同的社会行为模式：前者以"一夫一妻"的单配制著称，会形成持久的社会纽带；后者则表现出典型的非单配制特征。这种差异为研究神经调质系统与社会行为的进化关系提供了理想模型。

先前研究表明，这两种田鼠在伏隔核(Nucleus accumbens, NAc)区域的催产素受体(OXTR)和多巴胺受体(DRD1/DRD2)表达存在显著差异，但对其细胞水平的分布特征及共表达模式仍知之甚少。NAc作为奖赏系统的关键枢纽，其神经元亚群对Oxt和DA信号的整合可能决定了社会行为的物种特异性。为解决这一科学问题，科罗拉多大学博尔德分校(University of Colorado Boulder)的研究团队在《Scientific Reports》上发表了一项开创性研究。

研究人员采用多重荧光原位杂交(multiplex FISH)技术，系统比较了性成熟期和配对后的两种田鼠NAc中Oxtr、Drd1和Drd2 mRNA的表达模式，并结合单细胞核RNA测序(snRNA-seq)数据，首次绘制了草原田鼠NAc中所有已知多巴胺受体(Drd1-5)的细胞类型分布图谱。研究使用13对田鼠进行行为学测试，通过伴侣偏好实验验证社会行为差异，并采用RNAscope技术进行高分辨率原位检测，结合先进的图像分析和统计建模方法解析受体共表达特征。

物种差异塑造受体表达格局
研究发现草原田鼠NAc各亚区(核心区、内侧壳、外侧壳)的Oxtr⁺细胞数量均显著多于草地田鼠，而草地田鼠的Drd2⁺细胞比例更高。值得注意的是，Oxtr在两类物种中的分布模式相似，主要与Drd1⁺和Drd2⁺细胞共表达，表明物种差异源于Oxtr的整体上调而非特定细胞类群的偏好性分布。特别在外侧壳区域，草原田鼠表现出更显著的Oxtr共表达特征，暗示该亚区在社交纽带形成中的潜在作用。

受体共表达揭示细胞特异性
研究首次发现Oxtr在Drd1⁺/Drd2⁺双阳性细胞中富集，这类细胞在草原田鼠中表现出更高的Oxtr puncta密度，提示其对催产素信号具有特殊敏感性。这种三重受体共表达模式可能通过形成异源二聚体(如DRD2-OXTR)来调节细胞内信号通路，为理解神经调质交叉对话提供了细胞基础。相比之下，Drd1⁺细胞数量在物种间无差异，暗示先前报道的DRD1上调可能源于受体表达量的变化而非新细胞类群的招募。

社会经验影响有限
出乎意料的是，配对经历对受体分布影响甚微。草原田鼠在配对前后保持稳定的受体表达模式，仅在核心区"无标记"细胞和内侧壳Drd1⁺/Drd2⁺细胞比例上有微小变化。草地田鼠反而在外侧壳表现出更多配对诱导的变化，包括Drd2单阳性细胞减少和Drd1单阳性细胞增加，但这些变化的绝对值较小(<4%)，其行为相关性仍需进一步验证。

单细胞图谱拓展认知边界
通过整合snRNA-seq数据，研究首次系统描绘了草原田鼠NAc中Oxtr和Drd1-5的细胞类型分布。尽管低丰度转录本(如Oxtr、Drd3、Drd5)存在dropout效应，数据仍显示Drd1和Drd2主要富集于中型多棘神经元(MSNs)，而Oxtr可能在MSNs和Sst-Npy中间神经元中表达。Drd5在GABA能和胆碱能中间神经元中的选择性富集，为探索多巴胺受体亚型在社会行为中的特异性作用提供了新线索。

这项研究从细胞分辨率揭示了神经调质受体表达的物种特异性模式，阐明了Oxtr与多巴胺受体系统的复杂互作网络。特别值得注意的是，Drd1⁺/Drd2⁺/Oxtr⁺三重阳性细胞的发现，为理解异源受体寡聚化如何整合Oxt和DA信号提供了结构基础。研究还挑战了传统认知，表明外侧壳区可能是协调社会行为的关键区域，其受体分布模式与已知的"内侧壳-核心区"功能分区形成互补。

这些发现对理解自闭症谱系障碍(ASD)和精神分裂症等社会功能受损疾病的神经机制具有启示意义。研究中建立的细胞分子图谱为开发靶向特定神经元亚群的干预策略提供了理论框架，例如通过调节DRD2-OXTR异源二聚体来改善社会认知功能。未来研究可进一步探索这些受体共表达模式在发育过程中的动态变化，及其与个体行为差异的因果关系，为神经精神疾病的精准治疗开辟新途径。