角蛋白8表达与免疫相关性肺炎的关联研究：肺腺癌患者免疫治疗中的生物标志物探索

本研究首次揭示角蛋白8（KRT8）表达水平与肺腺癌患者免疫治疗中免疫相关性肺炎（IRP）风险的正向关联。通过病例对照设计（12例IRP vs 24例对照）发现，KRT8高表达组IRP风险增加14倍（OR=14.04），且每增加1%表达量风险提升32%（OR=1.32）。研究为IRP预测提供了新型组织生物标志物，对优化免疫检查点抑制剂（ICIs）临床应用具有重要价值。

　　

背景
免疫治疗革命性地改变了肺腺癌的治疗格局，但免疫相关性肺炎（IRP）作为免疫检查点抑制剂（ICIs）最致命的并发症之一，其发生机制与预测标志物仍不明确。角蛋白8（KRT8）作为上皮细胞骨架的关键组分，既往研究提示其与肿瘤进展相关，但与IRP的潜在联系尚属未知。这项来自山西白求恩医院肿瘤中心的病例对照研究，首次系统探讨了KRT8表达与IRP风险的量化关系。

材料与方法
研究纳入2022-2023年间接受ICIs治疗的36例肺腺癌患者（12例IRP，24例匹配对照），所有患者基线肺功能正常且PD-L1表达>1%。采用自动化数字病理分析系统（Halo）定量检测肿瘤组织KRT8表达，通过多因素逻辑回归、LASSO回归和贝叶斯分析等多维统计方法评估关联性。为控制混杂因素，研究同时检测了IL-6、IL-8、IL-10等炎症因子及血常规参数。

结果
核心发现显示：IRP组KRT8表达显著高于对照组（12.9±8.2% vs 5.6±5.2%，校正后P=0.03）。多因素分析揭示KRT8表达每增加1%，IRP风险上升32%（OR=1.32，95%CI:1.09-1.61）。更引人注目的是阈值效应——与最低三分位组相比，最高KRT8表达组IRP风险激增14倍（OR=14.04，95%CrI:2.55-91.70）。LASSO回归中KRT8持续被筛选为关键预测因子（系数0.092-0.176），而IL-10作为唯一有意义的血清标志物，其水平在IRP组显著升高（4.6±2.2 vs 3.1±2.0 pg/mL，P=0.042）。

讨论
该研究开创性地将上皮细胞骨架蛋白KRT8与IRP风险相关联，其机制可能涉及：KRT8通过破坏上皮屏障完整性促进免疫细胞浸润；或通过调控NF-κB等通路放大炎症反应。与既往研究相比，KRT8作为组织标志物可能比外周血指标更能反映局部免疫微环境状态。值得注意的是，研究发现的"14倍风险阈值"（>8.37%表达量）为临床风险分层提供了明确临界值。

局限性与展望
样本量较小（尤其IRP组仅12例）导致统计效能受限，bootstrap验证显示模型收敛率仅53.6%。未来需开展多中心前瞻性队列验证，并深入探究KRT8是否直接参与IRP发生或仅为伴随现象。实验研究可构建KRT8条件敲除动物模型，观察其对ICIs诱导肺炎的影响。

结语
这项探索性研究为IRP预测提供了新型组织生物标志物，未来若能整合KRT8表达与血清标志物（如IL-10）及影像学特征，或可建立更精准的预测模型，实现免疫治疗"获益-风险"的个体化评估。