综述：无功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤肝转移的治疗策略系统性评价

这篇综述系统评价了胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）肝转移（NETLM）的多学科管理策略，涵盖手术（R0/R1切除、肝移植）、局部治疗（RFA/TAE/TACE/SIRT）、全身治疗（SSAs、靶向药物如sunitinib/everolimus）及肽受体放射性核素治疗（PRRT），强调个体化治疗和MDT模式对改善患者预后的重要性。

　　

引言

神经内分泌肿瘤（NETs）是一组起源于神经内分泌细胞的异质性肿瘤，55%-70%发生于胃肠胰系统（GEP）。根据WHO 2022分类，NETs可分为G1-G3级分化良好的神经内分泌瘤、低分化神经内分泌癌（NEC）及混合型。肝脏是NET最常见的转移部位，欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）将NET肝转移（NETLM）分为三型：Ⅰ型（单叶局限，20-25%）、Ⅱ型（复杂双叶，10-15%）和Ⅲ型（弥漫性，60-70%）。未经治疗的NETLM患者5年生存率仅20%-40%，而手术切除可提升至60-90%，但术后高复发率（5年达76%）仍是挑战。

手术

对于G1/G2级且无肝外转移的Ⅰ型患者，根治性切除是首选，5年生存率达65%-70%。G3级（Ki-67>20%）患者的手术获益存在争议：挪威研究显示手术组3年OS显著优于化疗组（69% vs 17%），但需严格筛选。肝移植适用于符合米兰标准（无肝外病灶、Ki-67<10%、原发灶可切除等）的患者，5年OS为47%-71%，但器官短缺和术后复发限制其应用。新辅助治疗（如PRRT或TACE）可为初始不可切除患者创造手术机会，荷兰研究显示PRRT后手术患者的mPFS达69个月。

局部治疗

射频消融（RFA）和微波消融（MWA）适用于小病灶，症状控制率超90%，MWA因抗“热沉效应”更适复杂解剖位置。经动脉栓塞（TAE）和化疗栓塞（TACE）通过阻断肿瘤血供发挥作用，DCR达77-100%，但可能引发胆管损伤或肝梗死。选择性内照射治疗（SIRT）采用⁹⁰Y或¹⁶⁶Ho微球，ORR为51%，3年生存率78%，但需警惕放射性肺炎（HPS>10%时风险高）和肝窦阻塞综合征。

全身治疗

生长抑素类似物（SSAs，如octreotide/lanreotide）可延长G1/G2级NETLM的PFS，CLARINET研究证实lanreotide对胰腺/非胰腺NET均有效。靶向药物中，sunitinib（抑制VEGFR/PDGFR）使pNET患者mPFS从5.8月延长至12.6月；everolimus（mTOR抑制剂）在RADIANT-3研究中将pNET的PFS从4.6月提升至11月。中国研究的sofantinib（抑制VEGFR/FGFR）和cabozantinib（多靶点TKI）也显示出显著生存获益。化疗方案CAPTEM（capecitabine+temozolomide）对MGMT低表达的pNET效果更佳。

PRRT

肽受体放射性核素治疗（PRRT）利用¹⁷⁷Lu或⁹⁰Y标记的SSTR配体靶向杀伤肿瘤细胞。NETTER-1研究显示PRRT联合SSA的PFS较单用SSA延长11.7月，而NETTER-2证实其一线治疗G2/G3级GEP-NET的ORR达43%。PRRT后手术可提高R0切除率，COMPOSE试验正在探索PRRT联合化疗的潜力。

讨论与展望

NETLM治疗需综合原发灶、分级（Ki-67）、肝负荷（>50%者预后差）、SSTR表达等因素。MDT模式下，新辅助治疗联合手术或局部-全身序贯治疗（如TAE+SSA）可改善预后。未来需探索基于分子标志物（如PD-L1/NLR）的精准分层、双靶点抑制剂联合免疫治疗等策略，同时优化肝移植适应症和防复发方案。基因组学和空间转录学的发展将为NETLM提供更多治疗靶点。