糖尿病与原发性开角型青光眼及阿尔茨海默病的关联：基于英国生物库的大型队列研究揭示视网膜和血脑屏障损伤的关键作用

本研究通过英国生物库(UKBB)大样本横断面分析，揭示糖尿病(DM)与原发性开角型青光眼(POAG)、阿尔茨海默病(AD)的显著关联。创新性提出糖尿病视网膜病变(DR)和抑郁作为血-视网膜屏障(iBRB)和血脑屏障(BBB)损伤的中间因素，通过年龄/性别分层及APOE E4基因型分析，发现女性DM患者合并抑郁时POAG风险更高，而APOE E4阴性男性DM患者POAG风险显著。CRP炎症指标与APOE E4的拮抗作用为神经退行性疾病机制提供新见解。

　　

背景：
全球6000万人受青光眼困扰，作为第二大致盲疾病，原发性开角型青光眼(POAG)与阿尔茨海默病(AD)存在分子相似性。视网膜作为中枢神经系统(CNS)延伸部分，其内血-视网膜屏障(iBRB)与血脑屏障(BBB)具有同源性。糖尿病(DM)作为常见系统性疾病，同时增加POAG和AD风险，而糖尿病视网膜病变(DR)和抑郁作为DM常见并发症，可能通过破坏iBRB/BBB参与神经退行进程。

材料与方法：
基于英国生物库(UKBB)28,112名DM患者和471,869名对照的横断面研究，采集青光眼、AD、抑郁、DR诊断数据及APOE E4基因型、眼科检查结果。采用年龄调整多变量广义线性模型(GLM)，分析DM与POAG/AD的关联，并评估DR、抑郁作为中间因素的作用。

结果：

1. 共病模式：DM患者中POAG(1.7% vs 1.2%)、AD(1.2% vs 0.6%)和抑郁(6.7% vs 3.6%)患病率显著高于对照组。合并DR的DM患者上述疾病风险进一步升高。
2. 性别差异：女性DM患者中，抑郁与POAG风险显著相关(OR=1.980)；男性DM患者中，APOE E4阴性状态与POAG风险增加相关。
3. 基因影响：APOE E4携带者AD风险增加4.27倍，但POAG风险降低10%，显示神经退行疾病的组织特异性。
4. 炎症指标：DM和抑郁患者CRP水平升高，但APOE E4携带者CRP水平降低，提示基因-炎症交互作用。

讨论：

1. 屏障破坏机制：DR导致的iBRB损伤使视网膜暴露于系统性炎症，通过小胶质细胞激活加速RGC凋亡；抑郁相关的BBB破坏则促进AD病理蛋白沉积。
2. 性别二态性：女性雌激素水平波动可能解释抑郁与POAG的独特关联，而男性APOE E4的保护作用可能与拮抗多效性相关。
3. 治疗启示：辅酶Q10和胞磷胆碱等神经保护剂通过维持线粒体功能，或可同时干预POAG和AD进展。

结论：
DR和抑郁作为DM患者iBRB/BBB损伤的标志物，在POAG和AD发展中起关键作用。该研究为理解神经退行性疾病的共同病理机制提供了新视角，提示视网膜检查可能成为AD早期筛查工具。研究局限性包括诊断时间点不明确和种族多样性不足，未来需开展多中心纵向研究验证。