BCL6通过抑制PLAAT4转录激活PI3K/AKT通路促进高级别浆液性卵巢癌进展的机制研究

本研究揭示了转录抑制因子BCL6在高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）中的促癌机制：通过CUT&Tag和RNA-seq技术发现BCL6直接结合PLAAT4启动子区抑制其转录，进而激活PI3K/AKT信号通路，促进肿瘤增殖、侵袭和转移。临床数据证实BCL6高表达与PLAAT4低表达显著相关且提示不良预后，动物实验验证BCL6-PLAAT4-AKT轴可作为HGSOC治疗新靶点。

　　

研究背景

B细胞淋巴瘤6（BCL6）作为BTB家族转录抑制因子，在高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）中呈现异常高表达。临床病理分析显示，80.49%的HGSOC组织存在BCL6过表达，且与FIGO晚期分期、淋巴结转移和患者不良预后显著相关。值得注意的是，磷脂酶A和酰基转移酶4（PLAAT4）作为抑癌基因，其表达水平与BCL6呈显著负相关。

分子机制解析

通过CUT&Tag染色质分析技术，研究团队在SKOV3细胞中鉴定出26,640个BCL6基因组结合位点，其中PLAAT4启动子区的CATGGTGA motif被确认为关键结合序列。双荧光素酶报告实验证实，删除该序列可完全消除BCL6对PLAAT4启动子的抑制作用。RNA-seq数据显示，BCL6过表达导致419个基因下调，其中63个为直接靶基因，KEGG富集分析揭示PI3K-AKT通路激活最为显著。

功能验证实验

在细胞模型中，BCL6过表达使SKOV3和COV504细胞的EdU阳性率提升2.1-3.3倍，Transwell侵袭细胞数增加2.8倍，同时伴随E-cadherin表达下调及vimentin、MMP1上调。值得注意的是，PI3K抑制剂LY294002处理可逆转这些表型。动物实验显示，BCL6过表达使裸鼠皮下移植瘤体积增大3.5倍，而共转染PLAAT4可使肿瘤生长恢复至对照组水平。

临床转化价值

免疫组化分析41例HGSOC样本显示，BCL6与PLAAT4表达呈显著负相关（Spearman r=-0.682）。生存分析表明，BCL6^high/PLAAT4^low组患者5年生存率仅为21.3%，显著低于BCL6^low/PLAAT4^high组（58.7%）。腹腔转移模型证实，BCL6过表达使肿瘤腹膜播散结节数增加4.2倍，而PLAAT4恢复表达可抑制此效应。

研究局限性

该研究主要基于SKOV3和COV504细胞系，未来需在患者来源类器官（PDO）模型中验证。此外，裸鼠模型未能反映免疫微环境对BCL6-PLAAT4轴的调节作用，后续研究可考虑采用人源化小鼠模型。

结论与展望

该研究首次阐明BCL6通过表观遗传沉默PLAAT4激活PI3K/AKT通路的分子级联，为HGSOC提供了新的预后标志物和治疗靶点。针对BCL6的小分子抑制剂（如FX1）与PI3K抑制剂联用，可能成为逆转铂类耐药的治疗策略。