结核病药物研发新突破：基于虚拟筛选、分子对接和分子动力学模拟的RNA聚合酶抑制机制研究

这篇研究通过虚拟筛选（VS）、分子对接（MD）和分子动力学模拟（MM-PBSA）技术，系统揭示了三种ZINC化合物（ZINC000252693842等）作为结核分枝杆菌RNA聚合酶（RNAP）抑制剂的潜力。研究发现，ZINC000252693842结合能最优（?106.097±24.664 kJ/mol），且范德华力（?221.032 kJ/mol）是稳定复合物的关键，为抗结核（TB）药物研发提供了新思路。

　　

Abstract

研究旨在通过计算手段筛选靶向结核分枝杆菌（MTB）RNA聚合酶（RNAP）的新型抑制剂。采用虚拟筛选从ZINC数据库初筛200万化合物，经分子对接和分子动力学（MD）模拟验证，最终锁定ZINC000252693842、ZINC001286671821和ZINC000253654686三个候选分子。MM-PBSA分析显示，ZINC000252693842结合能最优（?106.097 kJ/mol），显著优于其他候选分子，其稳定性主要由范德华力（?221.032 kJ/mol）驱动。

Introduction

结核病（TB）仍是全球重大健康威胁，耐药菌株（如MDR-TB和XDR-TB）的出现加剧治疗难度。RNAP作为细菌转录核心酶，是抗结核药物的重要靶点。传统抑制剂利福平（Rifampin）因耐药性受限，亟需开发新骨架化合物。研究利用ZINC数据库和计算生物学方法，突破传统药物研发瓶颈。

Material and methods

结构药效团建模：基于PDB 5UHC（RNAP-利福平复合物）构建药效团模型，筛选标准包括疏水基团、氢键供体（HBD）和受体（HBA）。分子对接：采用AutoDockTools 4.2.6，ZINC000252693842对接得分?7.22 kcal/mol，抑制常数（K_i）5.14 μM。MD模拟：1000 ns轨迹显示，所有候选分子均保持稳定结合，RMSD<1.25 nm。MM-PBSA：揭示范德华力贡献占比超60%，静电和溶剂化效应次之。

Results

电子密度分布：前沿分子轨道（HOMO-LUMO）分析表明，ZINC000253654686能隙最大（0.23239 a.u.），化学稳定性最高。毒性预测：候选分子均无肝毒性，但存在免疫毒性风险（概率0.99）。动力学稳定性：ZINC000252693842的SASA（溶剂可及表面积）波动最小（500–570 nm²），提示复合物结构紧凑。

Discussion

多阶段计算策略有效克服单一方法的局限性。例如，虚拟筛选举出的化合物经MD模拟验证后，MM-PBSA进一步校正结合能预测误差。与同类研究相比，本工作首次报道ZINC000252693842的强RNAP抑制潜力，其结合能接近利福平（?109.860 kJ/mol），但结构新颖性可规避耐药性。

Conclusion

研究证实计算组合策略在抗结核药物研发中的高效性，ZINC000252693842可作为先导化合物推进实验验证。未来需优化其药代动力学特性（如口服生物利用度），并探索其对临床耐药菌株的抑制效果。

（注：全文数据均源自原文，未新增结论；专业术语如MM-PBSA、RMSD等均按原文格式标注。）