综述：YAP作为食管鳞状细胞癌治疗靶点的研究进展与策略

这篇综述系统阐述了Yes相关蛋白（YAP）在食管鳞癌（ESCC）中的双重调控作用及其分子机制，重点探讨了YAP的翻译后修饰（PTMs）、上游调控因子（如E3泛素连接酶、miRNA）和下游效应通路（Hippo/TEADs），并总结了靶向YAP的临床前药物（如维替泊芬、JQ1）和临床药物（如二甲双胍、他汀类）的应用潜力，为ESCC精准治疗提供了新思路。

　　

背景

食管鳞癌（ESCC）占全球食管癌病例的88%，中国发病率居世界首位。YAP作为Hippo通路的核心效应蛋白，通过调控器官大小、细胞增殖和分化参与肿瘤进展。值得注意的是，YAP在ESCC中呈现"双刃剑"特性：既能通过TEADs转录激活促癌基因（如CTGF、CYR61）驱动肿瘤迁移、侵袭和放疗抵抗，又能在特定条件下通过p73介导凋亡发挥抑癌作用。

YAP分子结构与功能

YAP包含三个关键结构域：N端TEAD结合域（TID）、WW蛋白相互作用域和C端转录激活域（TA）。其核转位受Hippo通路严格调控——LATS1/2磷酸化YAP-S127/S381位点后，通过14-3-3蛋白滞留胞浆或经泛素-蛋白酶体降解；而通路失活时，YAP入核与TEAD1-4等转录因子结合激活靶基因。

翻译后修饰的精密调控

YAP可被7类PTMs动态修饰：

1. 磷酸化：mTORC2直接磷酸化S436激活YAP，而LATS1/2介导的S127/S381磷酸化抑制其活性
2. 泛素化：RACO-1和SHARPIN通过K48连接的多聚泛素化促进YAP降解，而TRAF6的K63泛素化增强其核转位
3. 新型修饰：K90乳酸化通过阻断CRM1结合实现核滞留，O-GlcNAc糖基化（S109）则干扰LATS1结合

ESCC中的YAP网络

促癌机制：

• 上游激活：CDK7磷酸化YAP-S127/S397、NEK2稳定YAP-T143、circADAMTS6/miR-624分别通过AGR2/ARRDC3调控
• 下游效应：TEAD4-KIF4A轴促进增殖，SOX9维持肿瘤干细胞特性，CDK6介导放疗抵抗

抑癌案例：Kuo团队发现YAP-shRNA通过上调TAZ增强ESCC细胞侵袭能力，提示遗传背景依赖性。

靶向治疗策略

临床前药物：

• 维替泊芬破坏YAP-TEAD互作，联合CDK6抑制剂LEE001增强放疗敏感性
• 砷化合物（AFCNC）通过PML降解YAP，协同顺铂抑制移植瘤生长
• 天然产物没食子酸（GA）和紫草素（Shikonin）直接抑制YAP活性

临床转化：

• 二甲双胍激活AMPK-LATS1/2通路抑制YAP，降低ESCC风险（HR=0.66）
• 他汀类（如阿托伐汀）通过阻断Rho/ERK^T185/Y187-YAP轴改善患者生存
• EGFR抑制剂（厄洛替尼）靶向MOB1磷酸化间接调控YAP

挑战与展望

当前YAP靶向治疗面临三大瓶颈：

1. 结构无序性导致小分子开发困难，PROTACs技术或成突破口
2. 需结合单细胞测序鉴定LRRC15⁺成纤维细胞等耐药相关亚群
3. PTMs交叉调控（如K342可被OTUB1去泛素化或SET7甲基化）需精准干预

未来通过空间转录组学解析YAP时空表达模式，联合CRISPR筛选YAP协同致癌因子，将为ESCC个体化治疗提供新范式。