七氟烷通过调控USP7/PTEN通路抑制心肌细胞铁死亡减轻缺血再灌注损伤的机制研究

这篇研究揭示了七氟烷（Sev）通过抑制泛素特异性蛋白酶7（USP7）介导的PTEN去泛素化，激活PI3K/AKT通路，从而减轻心肌缺血再灌注（I/R）损伤中的铁死亡（ferroptosis）。研究结合动物模型（大鼠I/R）和细胞实验（H9c2细胞H/R），证实Sev可改善心功能、减少梗死面积，并降低氧化应激标志物（GSH、MDA、ROS、Fe2+），为心肌保护提供了新靶点。

　　

Abstract

研究聚焦七氟烷（Sev）对心肌缺血再灌注（I/R）损伤的保护机制，发现其通过抑制USP7介导的PTEN去泛素化，激活PI3K/AKT通路，显著减轻心肌细胞铁死亡。动物实验中，Sev降低血清cTnT水平、改善血流动力学参数，并减少梗死面积；细胞实验显示Sev逆转缺氧/复氧（H/R）诱导的氧化应激和铁死亡标志物异常。

Background and Objective

心肌I/R损伤是急性心梗治疗中的主要挑战，而铁死亡（一种铁依赖性细胞死亡形式）是其关键诱因。Sev作为常用麻醉剂，具有潜在的心肌保护作用，但其分子机制尚不明确。本研究旨在探索Sev是否通过USP7/PTEN/PI3K/AKT轴调控铁死亡。

Methods

采用大鼠I/R模型和H9c2细胞H/R模型，通过cTnT检测、TTC染色、HE/Masson染色评估心肌损伤。细胞实验中，通过CCK-8、LDH释放、TUNEL染色及铁死亡标志物（GSH、MDA、Fe²⁺、ROS）分析Sev的作用。Co-IP和CHX实验验证USP7对PTEN稳定性的调控。

Results

Sev显著降低I/R大鼠的cTnT水平，改善LVSP、±dp/dt_max等心功能指标，并减少心肌纤维化和凋亡。在H9c2细胞中，Sev抑制H/R诱导的USP7过表达，下调PTEN蛋白，激活PI3K/AKT通路，从而减少铁死亡。USP7过表达或PTEN敲除实验进一步证实该通路的必要性。

Discussion

Sev通过靶向USP7，破坏PTEN稳定性，解除其对PI3K/AKT通路的抑制，进而上调抗氧化蛋白GPX4和FTH1，抑制脂质过氧化和铁沉积。这一机制为临床心肌保护提供了新思路，但需在合并症模型中进一步验证。

Conclusion

Sev-USP7-PTEN-PI3K/AKT轴是缓解心肌I/R损伤的关键通路，未来或可开发USP7抑制剂以增强Sev的疗效。