肝切除术患者利多卡因剂量优化：基于活性代谢物的群体药代动力学研究

这篇研究通过群体药代动力学（PopPK）模型，首次系统评估了肝切除术患者中利多卡因及其活性代谢物（MEGX/GX）的药代动力学特征，提出整合代谢物毒性的加权浓度监测策略，并基于模拟数据推荐中国患者的安全剂量方案（负荷剂量≤1.5 mg/kg，输注速率≤1.5 mg/kg/h），为肝功能受损患者的精准镇痛提供循证依据。

　　

背景

肝切除术作为治疗肝脏良恶性肿瘤的重要手段，术后约60%患者面临中重度疼痛。传统镇痛方式如硬膜外麻醉存在硬膜外血肿风险，而阿片类药物易引发恶心呕吐等副作用。静脉输注利多卡因因其镇痛效果显著且促进术后恢复的优势备受关注，但其治疗窗狭窄（1–5 μg/mL），且主要经肝脏代谢为活性代谢物单乙基甘氨酰二甲苯胺（MEGX）和甘氨酰二甲苯胺（GX）。MEGX药理活性相当于利多卡因的99%，GX为26%，两者蓄积可能协同引发神经/心脏毒性。肝切除术患者因肝脏体积减少、血流动力学变化及Pringle操作等因素，更易发生代谢延迟，但既往研究多忽略活性代谢物的贡献。

方法

研究纳入35例中国肝部分切除术患者（Child-Pugh A级为主），给予负荷剂量1.5 mg/kg后持续输注1.0 mg/kg/h利多卡因。采用超高效液相色谱-串联质谱法（UPLC-MS/MS）测定利多卡因、MEGX和GX浓度，下限分别为10 ng/mL、2 ng/mL和2 ng/mL。通过非线性混合效应模型（NONMEM^? 7.2.0）构建二室模型，分析肿瘤大小等协变量影响，并模拟不同给药方案下的浓度-时间曲线。加权浓度计算公式为：利多卡因 + MEGX + 0.25 × GX。

结果

模型验证：最终模型显示利多卡因清除率（CL）为26.1 L/h，与既往非房室分析结果（30.8 L/h）接近。肿瘤体积与MEGX浓度呈负相关，反映剩余肝体积对代谢的影响。自举法（bootstrap）验证显示参数估计稳健，预测校正可视化验证（pcVPC）证实模型可靠性。

剂量模拟：

1. 术中给药：负荷剂量2.0 mg/kg时，95%百分位浓度在0.2 h即超5.5 μg/mL；1.5 mg/kg负荷剂量联合1.5 mg/kg/h输注速率下，加权浓度>5 μg/mL的持续时间近1小时（图5Biii）。
2. 术后长期输注：输注速率≥1 mg/kg/h时，MEGX在24 h后显著蓄积，1.5 mg/kg/h时其稳态浓度（C_ss）超5 μg/mL（图6Avi），而GX浓度稳定在0.01–0.1 μg/mL。

讨论

代谢特征：与健康人群相比，肝切除术患者利多卡因清除率降低21%，主要归因于Pringle操作导致的肝缺血再灌注损伤及肝硬化相关CYP450酶活性下降。MEGX生成速率（0.475 L/h）显著低于美国活体肝移植供者数据（33.0 L/h），提示种族差异及基础肝病的影响。

临床建议：

• 短期输注（≤24 h）：无需因肝切除操作调整速率，但需避免负荷剂量>1.5 mg/kg及输注速率>1.5 mg/kg/h。
• 长期输注（>24 h）：应将速率减半以防止MEGX蓄积毒性，并监测加权浓度。
• 特殊人群：Child-B/C级患者需进一步研究，现有数据支持其单次给药安全性，但持续输注风险未知。

创新与局限：研究首次提出整合活性代谢物的加权浓度评估策略，突破传统仅关注母药浓度的局限。但样本量较小且未直接测量术后剩余肝体积，未来需扩大队列并联合影像学评估。

结论

该研究为肝切除术患者建立了首个涵盖利多卡因及其活性代谢物的PopPK模型，证实1.5 mg/kg负荷剂量和1.5 mg/kg/h输注速率在中国人群中的安全性阈值。强调长期输注时需监测MEGX浓度，为临床个体化镇痛方案提供量化依据。