综述：降糖药物对肌肉骨骼系统影响的全面综述

这篇综述系统评估了各类降糖药物（如二甲双胍、TZDs、GLP-1RAs等）对糖尿病患者的骨骼（BMD、骨折风险）和肌肉（肌少症、肌力）的影响，强调个体化用药需兼顾血糖控制与肌肉骨骼健康，为临床选择药物提供循证依据。

　　

引言

糖尿病作为全球第八大致残致死疾病，其并发症涉及骨骼肌系统，表现为骨密度（BMD）下降、骨折风险增加及肌力减退。高血糖状态通过晚期糖基化终产物（AGEs）积累、胰岛素样生长因子1（IGF-1）失调等途径损害骨骼质量，同时通过PI3K/Akt和NF-κB通路引发肌肉损伤。降糖药物在控糖的同时，对肌肉骨骼系统的影响差异显著，需在治疗中权衡利弊。

降糖药物对骨骼的影响

胰岛素增敏剂

二甲双胍
临床研究显示，二甲双胍（2000 mg/日）可增加绝经后女性腰椎和股骨颈BMD，降低髋部骨折风险，其机制可能通过激活AMPK通路促进成骨细胞分化，并调控RANKL/OPG平衡抑制骨吸收。动物实验中，二甲双胍（100 mg/kg）减少OVX大鼠破骨细胞数量，但部分研究认为其对骨代谢呈中性作用。

噻唑烷二酮类（TZDs）
TZDs（如罗格列酮）通过激活PPARγ抑制成骨细胞分化，导致女性患者BMD年损失率达0.6%-1.2%，骨折风险升高57%。动物实验证实，罗格列酮（0.14 mg/1000 g饲料）增加骨髓脂肪体积，加速骨丢失，而吡格列酮因PPARγ亲和力较低，骨副作用较轻。

胰岛素促泌剂

磺脲类
格列美脲（10 μmol/L）通过PI3K/Akt通路促进Runx2表达，增强成骨细胞活性，但临床研究提示其可能通过低血糖增加跌倒风险，老年男性非椎体骨折风险升高66%。

格列奈类
瑞格列奈增加65-74岁女性骨折风险，而那格列奈未显示类似效应，可能与低血糖发生率差异相关。

肠促胰素类

DPP-4抑制剂
西格列汀（100 mg/日）降低绝经后女性ALP和尿脱氧吡啶啉水平，Meta分析显示其不增加骨折风险，可能通过抑制AGEs积累改善骨微结构。

GLP-1受体激动剂
利拉鲁肽（1.2 mg/日）上调P1NP，维持肥胖女性BMD，其机制涉及Wnt通路激活和RANKL诱导的破骨细胞分化抑制。动物模型中，艾塞那肽（5 nmol/kg）通过减少硬化素表达改善骨形成。

SGLT-2抑制剂
坎格列净（300 mg/日）可降低髋部BMD，增加老年患者骨折风险，可能与尿磷排泄增多、继发性PTH升高相关。动物实验显示其通过JNK/Smad2通路干扰肌肉再生。

降糖药物对肌肉的影响

二甲双胍
临床数据显示，二甲双胍（1700 mg/日）联合抗阻训练可增加老年患者瘦体重，但可能削弱有氧训练的线粒体功能改善。动物实验中，二甲双胍通过PGC-1α-FoxO3通路抑制肌肉萎缩因子（MuRF-1/MAFbx）表达。

TZDs
吡格列酮（30 mg/日）减少老年肥胖患者大腿肌肉体积，但罗格列酮（8 mg/kg）在糖尿病小鼠中通过抑制FoxO3改善胰岛素抵抗和肌肉蛋白降解。

GLP-1RAs
利拉鲁肽（3 mg/日）增加T2DM患者瘦体重2.3%，动物实验证实其通过PKA/Akt通路抑制肌萎缩因子，促进肌生成因子（MyoD/MyoG）表达。

SGLT-2抑制剂
伊格列净（50 mg/日）降低T2DM患者骨骼肌指数（SMI），但握力无显著变化。小鼠模型中，鲁格列净（0.01%饲料）通过抑制FoxO1改善肌肉萎缩。

结论

降糖药物对肌肉骨骼系统的影响具有显著异质性。TZDs和SGLT-2抑制剂可能加重骨质疏松/肌少症，需避免用于高风险患者；而二甲双胍和GLP-1RAs或成为骨肌疾病的潜在治疗靶点。未来需开展大规模队列研究，明确药物对非糖尿病人群肌肉骨骼功能的影响。