克唑替尼通过ROS-JNK/NLRP3通路诱发肝毒性的转录组学机制研究

本研究针对克唑替尼(Crizotinib)临床治疗非小细胞肺癌(NSCLC)时引发的严重肝毒性机制展开探索。研究人员通过小鼠实验模型结合转录组学分析，首次揭示该药物通过诱导活性氧(ROS)生成，激活JNK/NLRP3信号通路导致肝细胞炎症和凋亡的分子机制，为临床用药安全监测和肝毒性防治提供了新靶点。

　　

科研人员对明星抗癌药克唑替尼(Crizotinib)的"双刃剑"效应展开解密。作为第一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，该药物虽在非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中表现亮眼，却频频因引发肝毒性而被迫减量或停药。

研究团队选用雄性ICR小鼠建立模型，连续7天给予100-300 mg/kg梯度剂量的克唑替尼。果然，药物组小鼠血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)指标节节攀升，肝组织切片在苏木精-伊红(H&E)染色下显现出典型的病理损伤特征。

转录组学分析掀开了分子层面的神秘面纱——氧化应激相关通路异常活跃，蛋白互作(PPI)网络锁定转录因子Jun作为核心枢纽。深入检测发现，克唑替尼显著升高肝脏活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)和氧化型谷胱甘肽(GSSG)水平，同时耗竭还原型谷胱甘肽(GSH)，打破GSH/GSSG平衡。更引人注目的是，促凋亡蛋白Bax表达上调而抗凋亡蛋白Bcl-2下调，肝脏中巨噬细胞标志物F4/80阳性细胞明显增多，JNK和NLRP3蛋白表达量同步增加。

这些证据链共同指向：克唑替尼可能通过ROS这把"分子钥匙"，依次启动JNK激酶和NLRP3炎症小体这两把"连锁开关"，最终打开肝细胞炎症和程序性死亡的"潘多拉魔盒"。该发现不仅阐明药物性肝损伤的新机制，更为临床开发肝保护策略提供了精准干预靶点。