综述：活性氧在哮喘中的作用：巨噬细胞极化的调节因子及治疗意义

这篇综述系统阐述了活性氧（ROS）通过调控巨噬细胞M1/M2极化状态参与哮喘发病的分子机制，揭示了NADPH氧化酶（NOX2）、线粒体ROS（mtROS）等内源性来源与臭氧（O3）、颗粒物（PM）等外源性ROS对MAPK/NF-κB/STAT6信号通路的激活作用，为靶向ROS-巨噬细胞轴治疗气道炎症和重塑提供了新视角。

　　

活性氧与哮喘的免疫调控

作为免疫系统的核心组分，巨噬细胞通过M1/M2极化状态在哮喘进程中发挥双重作用。M1型通过分泌IL-1β、IL-6等促炎因子清除病原体，而M2型通过表达精氨酸酶1（ARG1）、Ym1等标志物促进组织修复。在哮喘病理环境下，M1过度活化会加剧气道炎症，M2极化则驱动胶原沉积和气道重塑。

ROS的源头：内源与外源双重攻击

内源性ROS主要来源于四大系统：NOX2复合体通过gp91^phox/p22^phox催化核心产生超氧阴离子；黄嘌呤氧化酶（XO）在尿酸生成过程中释放H₂O₂；过氧化物酶体在脂肪酸β氧化时生成H₂O₂；线粒体电子传递链（ETC）复合体I/III的电子泄漏是mtROS主要来源。外源性ROS则来自空气污染物——臭氧通过耗尽上皮衬液中的谷胱甘肽（GSH）诱发氧化应激，PM₁₀所含多环芳烃（PAHs）通过芬顿反应产生活性羟基。

ROS调控极化的分子开关

在M1极化中，LPS/TLR4激活的NOX2通过MAPK/NF-κB通路促进IL-1β分泌，而mtROS通过稳定HIF-1α增强糖酵解。值得注意的是，线粒体复合体III泄漏的O₂•?对NLRP3炎症小体激活具有特异性。M2极化则呈现复杂调控：p47^phox缺失增强STAT6磷酸化，线粒体Cu,Zn-SOD产生的H₂O₂通过非经典NF-κB通路促进ARG1表达，而凋亡细胞通过下调SYNCRIP减少NOX2 mRNA稳定性，形成负反馈环。

极化表型与临床病理关联

M1型分泌的IL-27通过STAT1通路诱发糖皮质激素抵抗，其产生的NO与气道高反应性直接相关。M2型则通过ARG1将L-精氨酸转化为脯氨酸，促进胶原沉积；Ym1/2通过与硫酸乙酰肝素结合激活TGF-β促纤维化信号；CD206通过上调miR-511-3p维持M2表型，且在女性哮喘患者中表达更高。

靶向干预策略展望

植物提取物如雷公藤红素通过诱导HO-1抑制M1极化，黄芪甲苷通过提升SOD水平减少mtROS。小分子抑制剂如可溶性环氧化物水解酶（sEH）抑制剂AUDA可促进M2向M1转化。线粒体靶向抗氧化剂mitoTEMPO通过阻断STAT6缓解过敏症状。未来需开发纳米递药系统实现巨噬细胞特异性ROS调控，结合代谢重编程（如PKM2磷酸化抑制）实现精准治疗。

该领域仍存在关键科学问题：不同来源ROS在极化不同阶段的权重如何？如何平衡抗氧化治疗与免疫防御功能？这些问题的解答将推动哮喘个体化治疗的发展。