Hippo-YAP1信号通路异常表达与子宫内膜息肉孕酮抵抗机制研究

这篇研究揭示了子宫内膜息肉(EPs)中Hippo-YAP1信号通路异常与孕酮抵抗的关联。通过免疫组化检测35例EPs患者组织样本，发现哺乳动物STE20样激酶1(MST1)低表达、Yes相关蛋白1(YAP1)核转位增加，同时孕酮受体(PR)和催乳素(PRL)表达显著降低，证实Hippo通路失活通过调控PR表达参与EPs的孕酮抵抗机制，为临床治疗提供新靶点。

　　

背景

子宫内膜息肉(EPs)作为常见的妇科良性疾病，其发病机制与孕酮抵抗现象密切相关。近期研究发现，调控细胞生长的Hippo-YAP1信号通路可能在EPs发生发展中起关键作用。该通路核心组分哺乳动物STE20样激酶1(MST1)和下游效应因子Yes相关蛋白1(YAP1)的异常表达，与多种肿瘤发生相关，但在EPs中的作用尚未明确。

研究方法

研究团队收集2023-2024年间70例子宫内膜组织样本（35例EPs和35例正常对照），采用免疫组化技术检测MST1、YAP1、孕酮受体(PR)和催乳素(PRL)的表达差异。所有样本均来自未使用激素药物的绝经前患者，通过双盲法进行病理确认和数据分析。

重要发现

Hippo信号通路失活：EPs组织中MST1表达显著低于正常子宫内膜，而YAP1总表达量和核定位水平均显著升高，提示Hippo通路功能抑制导致YAP1异常活化。

孕酮抵抗标志物改变：EPs组PR表达明显降低，且作为子宫内膜间质细胞蜕膜化标志物的PRL表达水平也显著下降，证实存在孕酮敏感性降低现象。

机制探讨

研究提出创新性假说：在EPs微环境中，可能由于Wnt通路激活、高血糖/高血脂代谢状态或缺氧等因素，导致Hippo-YAP1信号通路抑制。YAP1核转位增加通过下调PR表达，减弱子宫内膜对孕酮的响应，形成"低PR-高雌激素活性-细胞异常增殖"的恶性循环。这与子宫内膜癌中观察到的YAP1介导孕酮抵抗现象具有相似机制。

临床意义

该研究首次建立Hippo-YAP1信号通路与EPs孕酮抵抗的关联，为开发靶向YAP1的新型治疗方案提供理论依据。特别是对于术后复发或药物疗效不佳的EPs患者，针对该通路的干预可能成为突破传统治疗瓶颈的关键策略。

研究局限与展望

当前研究尚未阐明YAP1调控PR表达的具体分子机制。未来需要通过类器官培养、基因编辑等实验验证YAP1与PR的调控关系，并探索其他可能参与的通路交叉作用，如PI3K/AKT和TGF-β信号通路等。

结论

这项研究证实Hippo-YAP1信号通路异常通过影响PR表达参与EPs的孕酮抵抗机制，为理解EPs发病机制开辟了新视角，具有重要的临床转化价值。