Abstract
Objective
近期，血清氯离子浓度相关异常引发广泛关注。本研究旨在明确初始血清氯离子水平是否与确诊为急性肾损伤（AKI）的危重患者全因死亡率升高相关。
Methods
研究从多参数智能重症监护数据库 IV（MIMIC-IV）中提取临床数据，涵盖人口统计学因素、临床变量、实验室检查及评分系统。采用广义相加模型、Cox 比例风险模型及亚组分析等多种统计方法进行假设检验。
Results
研究纳入 19,107 名符合标准的参与者，发现患者入院时血清氯离子水平与 AKI 患者 30 天全因死亡率呈类似倒 L 型关系。在调整性别、种族、年龄等混杂因素后的多变量分析中，与参考组（100–105 mmol/L）相比，低氯血症（< 100 mmol/L）是 30 天、90 天和 365 天全因死亡率的显著风险预测因子，其风险比（HR）及 95% 置信区间（CI）分别为 1.49（1.36, 1.63）、1.48（1.36, 1.61）和 1.59（1.47, 1.71）。在进一步调整额外临床特征后，低氯水平仍是 30 天、90 天和 365 天全因死亡率的独立主要预测因子（HR, 95% CI 分别为 1.24, 1.09–1.41；1.17, 1.04–1.32；1.27, 1.14–1.42）。
Conclusions
在入住重症监护病房（ICU）的 AKI 危重患者中，基线血清氯离子水平较低者全因死亡率更高。
1. Introduction
急性肾损伤（AKI）的特征是由于肾功能快速丧失导致血清肌酐升高和 / 或尿量减少。危重患者发生 AKI 的风险较高，发生率可达 57%。观察性研究表明，AKI 并非直接死因，死亡率主要源于 AKI 相关的严重并发症，如败血症、严重酸中毒和高钾血症。鉴于 AKI 在 ICU 中的高患病率及其不良预后，研究者一直致力于寻找一种简单准确的临床标志物来预测 AKI 患者的死亡风险。然而，迄今为止，尚未发现像肌钙蛋白用于心脏事件那样可靠的 AKI 生物标志物（biomarker）。
在危重患者中，镁、钙和钾等电解质异常已被证实与死亡风险升高相关。近年来，血清氯离子水平异常相关疾病也受到越来越多的关注。氯离子是细胞外液中含量最丰富的阴离子，是生理功能的重要组成部分。氯离子跨细胞膜转运参与突触传递、细胞体积调节和平滑肌细胞收缩。大量数据表明，细胞外氯离子是调节肾脏黄斑部肾素生成的重要因素，且独立于钠离子或水的含量。因此，血清氯离子在维持酸碱平衡、肌肉活动调控和免疫系统功能中发挥作用。
多项研究证实，含氯离子的游离液体具有肾毒性，主要表现为高氯血症引起的肾损伤。动物研究表明，输注氯离子会导致肾脏血管收缩和血栓素生成。氯离子输注可增加致密斑的供血，进而促进球管反馈，导致入球小动脉收缩、系膜细胞收缩，随后肾小球滤过率（GFR）降低。本研究利用临床数据库提取大量病例，探讨 AKI 患者首次入住 ICU 时的初始血清氯离子水平与死亡结局的关系。据了解，该领域的研究尚不多见。
2. Methods
2.1. Data source
多参数智能重症监护数据库 IV（MIMIC-IV v3.1）是一个全面且公开可访问的资源，收集了 2008 年至 2022 年期间 ICU 患者的各类数据。研究者通过了《保护人类研究参与者》测试并获得证书（编号：6182750），从而获得数据库访问权限。贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）和麻省理工学院（MIT）的机构审查委员会均批准了研究方案，并豁免了知情同意。此外，温州医科大学第二附属医院暨育英儿童医院机构研究与伦理研究所也批准了本研究（编号：LCKY2019-04）。
2.2. Population selection criteria
本研究纳入的患者为年龄超过 18 岁、患有 AKI 且在 ICU 接受治疗至少 2 天的成年人。符合以下任一条件的患者不纳入研究：1）ICU 住院期间未检测血清氯离子；2）个人数据缺失超过 5%。采用改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）分类系统定义 AKI。
2.3. Data extraction
与先前研究相同，使用结构化查询语言（SQL）和 PostgreSQL 工具（V 9.6）进行数据提取。从 MIMIC-IV 数据库收集数据，包括患者身份标识、人口统计学因素、临床变量、实验室检查和评分系统。患者入院后 24 小时内记录基线特征数据。实验室检查包括阴离子间隙、钠、血小板、血细胞比容、葡萄糖、氯离子、血红蛋白、钾、肌酐、白细胞（WBC）、碳酸氢盐、血尿素氮（BUN）、国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）和乳酸。合并症包括外周血管疾病、慢性肺源性心脏病、复杂性糖尿病、甲状腺功能减退症、艾滋病、高血压、转移性癌症、心律失常、类风湿关节炎、充血性心力衰竭、肥胖、酒精滥用、药物滥用、肾脏疾病和肝脏疾病。此外，计算每位患者的简化急性生理学评分 II（SAPS II）和序贯器官衰竭评估（SOFA）评分。以患者入院日期为随访起点，通过检索美国政府社会保障死亡指数确定死亡日期。研究结局指标为 30 天、90 天和 1 年全因死亡率。
2.4. Statistical analysis
在统计实践中，基于三分位数的连续变量划分是将连续测量值（如血浆醛固酮浓度）分为三个比例相等的组（即低、中、高类别），每个组包含大约三分之一的数据点，从而将其转换为分类变量。这种方法在医学研究中常用于简化复杂关联、探索变量间的非线性趋势，并实现稳健的组间比较。本研究采用类似策略，将氯离子水平按三分位数分层，定义低、中、高氯水平组，其额外依据如下：高氯血症通过破坏强离子差引发稳态失衡和肾脏血流动力学损伤，而低氯血症与脓毒症性 AKI 风险独立相关。此外，有研究表明氯离子水平异常与 AKI 发生率和死亡率显著相关，且氯离子水平与预后呈非线性关系。
根据氯离子三分位数对患者基线特征进行分层。连续变量以均值 ± 标准差或中位数和四分位数范围（IQR）表示。分类数据以数量或百分比表示，组间比较采用卡方检验。使用广义相加模型发现氯离子与 30 天全因死亡率之间的非线性关系。基于三分位数分层的氯离子组建立 Cox 比例风险模型，评估各结局与基线协变量的关系。以第二个三分位数为基准，数据以风险比（HR）和 95% 置信区间（CI）表示。
为便于临床解释数据，针对 30 天、90 天和 365 天全因死亡率采用 2 个多变量模型。模型 I 调整变量包括种族、年龄和性别。模型 II 进一步调整年龄、性别、种族、充血性心力衰竭、阴离子间隙、碳酸氢盐、肌酐、血红蛋白、乳酸、钾、钠、BUN、体温、呼吸频率、肾脏替代治疗（RRT）、SOFA 评分、SAPSII 评分和血氧饱和度（SPO?）。基于生物学和流行病学背景确定的因素被作为混杂因素纳入，当效应估计值变化超过 10% 时，利用这些混杂因素构建调整模型。为明确血清氯离子与 30 天全因死亡率的可能关系，进行亚组分析。所有数据采用双侧 P 值，显著性阈值为 < 0.05。使用 R 软件（
http://www.R-project.org）进行所有统计分析。
3. Results
3.1. Subject characteristics
本研究共纳入 19,107 名符合条件的患者。按氯离子三分位数分层的患者特征如表 1 所示。具体而言，低氯组（<100 mmol/L）、中氯组（100–105 mmol/L）和高氯组（>105 mmol/L）分别包含 5896、6505 和 6706 名患者。患者中男性占多数，且以白人为主。低氯血症患者更可能为老年人，且有高血压、慢性肺源性心脏病、复杂性糖尿病、心律失常、甲状腺功能减退症、充血性心力衰竭、艾滋病、转移性癌症、类风湿关节炎、肥胖、酒精滥用、肾脏疾病和肝脏疾病病史。此外，低氯水平患者的呼吸频率更快，碳酸氢盐、SOFA 评分、阴离子间隙、肌酐、葡萄糖、SAPSII 评分、血细胞比容、血小板、钾、PT、INR、BUN 水平更高，死亡率更高，且肾脏替代治疗（RRT）使用率更高。
3.2. Correlation between serum chloride levels and clinical outcomes
氯离子水平与 30 天全因死亡率呈非线性的倒 L 型关系。按三分位数分类的氯离子水平与全因死亡率风险的独立相关性多变量分析结果如表 2 所示。在调整种族、性别和年龄的模型 I 中，与参考组（100–105 mmol/L）相比，低氯血症（<100 mmol/L）是 30 天、90 天和 365 天全因死亡率的强预测因子，其 HR（95% CI）分别为 1.49（1.36, 1.63）、1.48（1.36, 1.61）和 1.59（1.47, 1.71）。在模型 II 中，进一步调整年龄、性别、种族、充血性心力衰竭、阴离子间隙、碳酸氢盐、肌酐、血红蛋白、乳酸、血氧饱和度（SPO?）、钾、钠、血尿素氮（BUN）、体温、呼吸频率、SAPSII 评分、SOFA 评分和肾脏替代治疗（RRT）后，低氯水平仍是 30 天、90 天和 365 天全因死亡率的显著预测指标（HR, 95% CI 分别为 1.24, 1.09–1.41；1.17, 1.04–1.32；1.27, 1.14–1.42）。
3.3. Subgroup analysis
为确定血清氯离子水平与 30 天全因死亡率是否相关，进行亚组分析（表 3）。在大多数分层中，交互作用水平不显著。即使在少数显示显著交互作用的组（如肌酐和血小板）中，各亚组间与氯离子水平相关的 AKI 死亡风险也无差异。这些结果表明本研究结果具有稳定性和可靠性。
4. Discussion
本研究对 19,107 名患者进行评估，以探讨入院血清氯离子水平与 ICU AKI 患者全因死亡率的相关性。结果显示氯离子水平与 30 天全因死亡率呈非线性的倒 L 型关系。多变量分析发现，低氯血症（<100 mmol/L）是 30 天、90 天和 365 天全因死亡率的显著风险预测因子。
体内氯离子主要来源于饮食摄入，主要通过汗液和肾脏排泄。血浆中约三分之二的负离子可归因于氯离子，其约占血浆渗透压的三分之一。氯离子与钠和酸一起形成阳离子缓冲液，有助于肾脏排泄水和盐的能力。众多研究探讨了低血钠水平与不良后果的关系。与钠相比，氯离子可能具有更重要的预后影响，因为其具有更广泛的稳态功能，且其失调会导致多种异常。例如，氯离子过多与 AKI 的发生密切相关，其可能的解释是高氯血症诱导入球小动脉收缩，导致肾血流速度和脑灌注降低。
鉴于越来越多的文献强调氯离子的重要性，本研究探讨了初始血清氯离子对 ICU AKI 患者预后的影响。研究发现，即使在控制包括钠在内的多种临床变量后，低氯组仍是 30 天、90 天和 365 天全因死亡率的显著预测因子。先前研究主要关注钠和钾失衡与死亡率的关系，而本研究的新颖之处在于探讨氯离子水平的影响。研究结果与早期报道一致，即低氯血症独立作为心力衰竭、严重创伤性脑损伤、慢性肾脏病（CKD）、肺动脉高压和高血压患者死亡的预测指标。
本研究通过证实低氯血症（<100 mmol/L）是 30 天、90 天和 365 天全因死亡率的显著风险预测因子，为现有文献做出贡献。虽然低氯血症是不良结局的强预测因子，但在本研究背景下，高氯血症并未显示出类似的预后价值。这一观察结果与早期研究提出的高氯血症可能与不良结局相关（特别是在液体复苏策略背景下）的观点形成对比。这种差异可能源于患者群体、研究设计或高氯血症定义阈值的不同，强调需要进一步研究以阐明其在危重症中的作用。这些发现进一步支持氯离子稳态是重症监护环境中患者管理的关键但常被忽视的方面这一不断发展的观点。通过强调低氯血症的独立预后价值，本研究强调了监测并可能纠正氯离子失衡作为改善危重患者结局综合策略的重要性。
调节氯离子代谢和维持全身电解质平衡需要个体化方法。越来越多的数据表明，针对氯离子代谢的干预可能成为 AKI 的潜在治疗方式，具体策略包括通过调节强离子差或联合施用其他电解质（如钠、钾）来纠正氯离子紊乱。多项研究证实，在危重患者中，高氯血症与 AKI 风险增加相关。此外，研究表明严重低氯血症（基线血清氯离子≤94 mmol/L）与 AKI 风险独立相关（OR 1.7；95% CI 1.1-2.6）。然而，具体的纠正方案需要个体化实施，以避免快速纠正引起的反弹现象。在缺乏大型随机试验支持数据的情况下，干预措施应根据患者的合并症（如败血症或 CKD）和动态监测结果进行定制。
低氯血症可能通过以下几个关键机制影响 AKI 患者的全因死亡率。首先，低氯血症与代谢性碱中毒密切相关，这主要归因于肾脏维持电中性的代偿机制。在氯离子耗竭的情况下，肾脏增强碳酸氢盐（HCO??）重吸收以维持钠（Na?）平衡，导致血清碳酸氢盐水平升高和代谢性碱中毒的发生。这种碱中毒状态会损害肾血流并降低 GFR，从而加重肾功能障碍。现有研究表明，氯离子耗竭会降低肾脏排泄碳酸氢盐的能力，使碱中毒状态持续存在，进一步损害肾功能。
其次，低氯血症可能通过扰乱容量调节（在重症监护中至关重要）而不利于 AKI 预后。作为维持血浆渗透压的主要阴离子，氯离子缺乏会导致低渗状态，触发抗利尿激素分泌增加、水潴留和容量超负荷。这会加重肾间质水肿和肾内压力，损害肾小管功能（如钠排泄分数降低）。
第三，低氯血症可通过微循环功能障碍和炎症直接影响肾功能，加速 AKI 进展。炎症是 AKI 的核心环节；在感染性休克中，低氯血症与 AKI 的发生和死亡率独立相关，可能通过肾内炎症风暴和内皮功能障碍。临床观察结果与这一前提一致。低氯血症患者 AKI 发生率更高（43% 对 30%），且危重 AKI 患者入院后血清氯离子水平降低与住院和 ICU 死亡率增加相关。
虽然确切机制尚未完全阐明，但有证据表明氯离子（而非钠）调节肾素合成、球管反馈和肾小管中利尿剂敏感钠转运体的活性。低氯血症常伴有低钠血症，特别是在利尿剂使用、呕吐或容量耗竭等临床情况下。氯离子丢失会扰乱肾小管对钠的重吸收，导致钠丢失和随后的低钠血症。低钠血症是危重患者不良结局的公认风险因素，包括肾功能受损和死亡率增加。此外，低氯血症可加重钾失衡，因为氯离子耗竭可能刺激醛固酮分泌，促进钾排泄，可能导致低钾血症。这些电解质紊乱共同引发一系列效应，集体损害肾功能并恶化患者结局。
在临床上，高氯血症和低氯血症在临床表现和影响方面存在显著差异。低氯血症常与严重脱水、液体丢失或酸碱失衡相关，发生于呕吐、腹泻或利尿剂使用等情况，可导致低血容量，诱发或加重 AKI。研究表明，低氯血症患者更易发生代谢性酸中毒或低钠血症，并独立增加 AKI 和死亡率风险。治疗重点是纠正失衡以减轻 AKI 进展，延迟干预可能增加死亡率。高氯血症常为医源性，主要由液体输注（如生理盐水）引起，特别是在糖尿病酮症酸中毒或术后管理中，可能表现为代谢性酸中毒（如阴离子间隙增加），但不直接导致死亡风险。其管理包括用缓冲盐溶液替代生理盐水或限制液体量，可有效逆转高氯血症并降低 AKI 风险，这在一定程度上解释了本研究中高氯血症与死亡率无关联的原因。
血清氯离子水平的影响受多种因素调节：人群疾病状态：在 CKD 患者中，高氯血症可能反映潜在的肾损伤（如 CKD≥3 期），增加 AKI 风险，但与死亡率无直接关联；在心力衰竭患者中，低氯血症与死亡率的相关性更显著。治疗策略：高氯血症的早期干预（如限制性液体方案）可减轻对长期预后的影响。样本时间点差异：例如，冠状动脉旁路移植术后围手术期高氯血症与 AKI 相关（OR = 1.814），但对死亡率无显著影响，这与本研究的部分结果一致。
现有文献表明，血清氯离子水平异常（如低氯血症或高氯血症）与 AKI 患者全因死亡率相关，不仅在 ICU 人群中，在非 ICU 住院患者中也是如此。例如，一项使用非 ICU 住院患者数据的回顾性研究发现，高氯血症和血清氯离子波动与院内 AKI 发生率和死亡率增加相关，表明即使在非 ICU 环境中，血清氯离子也可能作为 AKI 不良结局的生物标志物。血清氯离子水平还与成人急性医疗单元患者的预后相关，如 AKI 和死亡风险。一项前瞻性队列研究将血清氯离子分为低氯血症、正常和高氯血症，结果表明低氯血症显著增加 AKI 发生率和死亡率。这些发现表明血清氯离子与死亡率的关联可能具有跨人群的普遍性；然而，这种普遍性并非绝对，关于人群特异性特征和外部环境因素仍需进一步讨论。
本研究存在一些局限性。首先，由于研究采用回顾性、单中心方法，存在一些主要缺陷。其次，仅收集患者首次入住 ICU 时的氯离子信息，未监测住院期间可能发生的变化。第三，尽管采用多变量模型减少偏倚，但仍存在许多其他潜在影响因素，包括可预见和不可预见的。第四，缺乏 ICU 前氯离子异常管理信息可能影响结果的可靠性。第五，虽然研究发现显著关联，但未探讨氯离子水平与患者结局之间的潜在机制或因果途径。需要进一步的机制研究和前瞻性临床调查以更好地理解这些关系。最后，研究人群仅包括 ICU 患者，其病情复杂多变，这可能限制研究结果对更广泛 AKI 人群的普遍性。然而，使用医院非 ICU 患者数据进行的类似分析得出了一致结果，支持研究结果的稳健性和潜在适用性。
5. Conclusions
入住 ICU 的 AKI 危重患者中，基线血清氯离子水平较低者全因死亡率更高。然而，需要大型前瞻性多中心研究来证实这些发现。
Ethics approval and consent to participate
本研究按照《赫尔辛基宣言》进行，贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）和麻省理工学院（MIT）的机构审查委员会均批准了研究方案，并豁免了知情同意。此外，温州医科大学第二附属医院暨育英儿童医院机构研究与伦理研究所也批准了本研究（编号：LCKY2019-04）。
Author contributions
D.Z.C. 构思和设计研究、收集数据、分析数据并撰写结果。F.F.L. 对研究设计、数据收集、分析和结果撰写提供意见。B.H.C. 参与结果解释，审阅手稿。B.J.W. 提供关于本研究框架使用的指导，并对最终内容负主要责任。所有作者均审阅了手稿。
Availability of data and materials
支持本研究结果的临床数据由重症监护数据库 IV（MIMIC-IV）提供。尽管该数据库公开免费可用，但研究人员必须完成美国国立卫生研究院的基于网络的《保护人类研究参与者》课程，才能申请数据库访问权限。
