综述：癌症中的代谢与表观遗传学：迈向个性化治疗

这篇系统综述深入探讨了代谢重编程（Metabolic reprogramming）与表观遗传调控（DNA甲基化、组蛋白修饰、ncRNAs等）在肿瘤发生发展中的双向互作机制。通过整合500+项研究（包括细胞实验、动物模型和临床数据），揭示了代谢物（如乙酰辅酶A、αKG、乳酸）作为表观修饰底物/辅因子的关键作用，并提出靶向代谢-表观遗传交叉通路（如SETD2/H3K36me3、METTL3/m6A）可逆转治疗耐药性，为个体化抗癌策略（如肠道菌群干预、纳米RNA递送系统）提供新思路。

　　

1 引言

肿瘤的发生发展涉及多层次的分子网络调控，其中表观遗传机制（如DNA甲基化、染色质重塑）在维持肿瘤细胞可塑性和异质性中起核心作用。与此同时，肿瘤细胞独特的代谢重编程特征——包括增强的糖酵解、加速的脂质合成和异常的氨基酸代谢，不仅满足快速增殖的能量需求，更通过产生特定代谢中间体（如乙酰辅酶A、NAD⁺）参与表观修饰调控。这种代谢与表观遗传的交互形成双向调节环路：代谢酶突变（如IDH1/2）导致2-羟基戊二酸（2-HG）积累，诱发DNA超甲基化；反之，表观遗传修饰酶（如SETD2）缺失可通过改变H3K36me3修饰模式影响代谢通路基因表达。

2 表观遗传研究的现代进展

全基因组染色质图谱研究开启了现代表观遗传学时代。组蛋白修饰（如H3K27me3、H3K36me3）和DNA甲基化等机制可不改变DNA序列而调控基因表达。例如，组蛋白甲基转移酶SETD2催化的H3K36me3修饰具有双重功能：在肾癌中发挥抑癌作用，其缺失导致FBXW7信号失调；在前列腺癌中则通过抑制EZH2/H3K27me3轴阻止转移。此外，m⁶A甲基转移酶METTL3与去甲基化酶KDM6A协同调控HOXA9等癌基因表达，其中METTL3介导的m⁶A修饰促进RNA降解，而KDM6A通过移除H3K27me3抑制标记激活转录，二者共同驱动白血病发生。

3 代谢重编程特征

肿瘤细胞通过代谢重编程适应微环境压力，其标志性改变包括：

• 糖代谢：瓦氏效应（Warburg effect）导致乳酸堆积，通过H3K18乳酸化（H3K18la）激活CCL2/7等促转移基因；
• 脂代谢：胆固醇中间体通过调控DNA甲基化促进内皮功能障碍；
• 氨基酸代谢：谷氨酰胺衍生的αKG作为TET双加氧酶辅因子，影响DNA去甲基化过程。

4 表观遗传修饰酶对基因表达的调控

SETD2-H3K36me3轴在多种癌症中发挥抑癌作用。在肾癌模型中，SETD2缺失导致铁死亡相关因子积累和促肿瘤微环境形成；而在胰腺癌中，其缺失通过FBXW7促进KRAS驱动的腺泡-导管化生（ADM）。m⁶A修饰系统中，METTL3通过稳定PD-L1 mRNA增强免疫检查点活性，YTHDF2则通过降解YPEL5 mRNA加速结直肠癌进展。

5 代谢物作为表观调控的底物与辅因子

代谢物通过三种方式影响表观遗传：

1. 乙酰辅酶A：作为组蛋白乙酰转移酶（HATs）底物，调控H3K27ac修饰水平，进而激活MYC等癌基因；
2. SAM：提供甲基基团用于DNA/组蛋白甲基化；
3. 乳酸：通过诱导MRE11乳酸化增强DNA同源重组修复，促进化疗耐药。

6 基于酶易位的非代谢性表观机制

内质网跨膜蛋白TMEM147通过破坏胆固醇稳态促进M2型巨噬细胞极化；线粒体-核反向调控环路中，核内表观修饰（如H3K27ac）缺陷可改变线粒体代谢酶表达，而线粒体代谢物（如ROS）又反馈调控核内表观遗传景观。

7-11 治疗前景与未来方向

靶向代谢-表观遗传交叉点的策略包括：

• 联合用药：DNA低甲基化剂与PARP抑制剂协同杀伤SETD2缺陷型肾癌；
• 微生物干预：丁酸盐灌胃增强血脑屏障穿透性，逆转胶质瘤耐药；
• ncRNA递送系统：纳米颗粒靶向递送miR-122可抑制肝癌转移。未来需结合单细胞多组学（scRNA-seq、空间代谢组）进一步解析肿瘤异质性，并开发代谢敏感的表观药物靶点（如乙酰辅酶A-NAA40轴）。

（注：以上内容严格基于原文数据，未添加主观推论，专业术语均保留原文大小写及符号格式）