纳武利尤单抗联合卡博替尼治疗转移性肾细胞癌的国际真实世界研究：ARON-1项目疗效与安全性验证

这篇综述通过国际多中心真实世界研究（ARON-1），验证了纳武利尤单抗（nivolumab）联合卡博替尼（cabozantinib）一线治疗转移性肾细胞癌（mRCC）的临床价值。研究纳入17国52中心的333例患者，证实该组合在总生存期（OS未达到）、无进展生存期（PFS 33.7个月）和客观缓解率（ORR 58%）上的显著获益，尤其对ECOG PS≥2、肉瘤样分化等传统临床试验排除人群有效。安全性分析显示3级以上不良事件发生率37%，与III期试验（CheckMate 9ER）一致，为临床实践提供了重要循证依据。

　　

1 引言
免疫联合疗法彻底改变了晚期肾细胞癌（RCC）的治疗格局。纳武利尤单抗（抗PD-1）与卡博替尼（VEGFR-TKI/MET/AXL抑制剂）的组合在CheckMate 9ER III期试验中展现出优于舒尼替尼的生存获益，但临床试验受限于严格的入组标准。ARON-1研究通过全球真实世界数据，填补了特殊人群（如ECOG PS≥2、非透明细胞癌、脑转移）的循证空白。

2 材料与方法
这项回顾性研究覆盖17国52个中心，纳入2021-2024年接受一线纳武利尤单抗（240mg/2周或480mg/4周）联合卡博替尼（20-40mg/日）的333例mRCC患者。主要终点包括真实世界疗效（RECIST 1.1评估ORR、PFS、OS）和安全性（CTCAE v5.0）。统计采用Kaplan-Meier法和Cox回归模型，中位随访15.9个月。

3 结果
3.1 患者特征
队列中72%为男性，28%为IMDC高危组，12%存在肉瘤样分化，16%为非透明细胞癌（乳头状13%，嫌色细胞2%）。值得注意的是，20%患者ECOG PS≥2，5%存在脑转移——这些群体通常被III期试验排除。

3.2 生存分析
全组中位OS未达到（2年OS率75%），中位PFS达33.7个月（95%CI 21.1-38.9）。亚组分析显示：

• ECOG PS≥2患者中位OS仅8.4个月（vs PS 0-1未达到，p<0.001）
• IMDC高危组2年OS率50%，显著低于中/低危组（81%/95%）
• 肉瘤样分化患者2年OS率57%（vs 无分化78%，p=0.002）
• 脑转移患者预后最差（中位OS 11.7个月，2年OS率35%）

多因素分析确认ECOG PS≥2、肉瘤样分化、骨/脑转移和IMDC高危为独立不良预后因素。

3.3 疗效与后续治疗
全组ORR 58%（CR 6%），中位缓解持续时间（DOR）38.9个月。非透明细胞癌ORR 49%（vs 透明细胞60%）。30%患者进展后，56%接受二线治疗（主要为舒尼替尼），中位PFS仅5.3个月。

3.4 安全性管理
3级以上不良事件发生率37%，最常见为高血压（9%）和手足综合征（8%）。32%患者需卡博替尼减量，但剂量调整未影响OS（2年OS率79% vs 标准剂量72%，p=0.324）。

4 讨论
本研究首次在全球范围内验证了纳武利尤单抗联合卡博替尼的真实世界疗效：

• PFS（33.7个月）显著长于CheckMate 9ER（16.6个月），可能与真实世界影像评估间隔延长（8-12周vs 6周）及持续治疗策略有关
• 对非透明细胞癌的ORR（49%）与II期试验（48%）相当，但CR率更高（2% vs 0%）
• 安全性数据与III期试验一致，但3级以上毒性发生率更低（37% vs 75.3%），反映真实世界不良事件记录差异

5 结论
ARON-1数据证实该组合在传统临床试验排除人群（如ECOG PS≥2、脑转移）中仍具临床价值，为个体化治疗决策提供重要参考。未来需延长随访以评估长期生存，并探索生物标志物优化人群选择。