BAG5通过多组学整合分析调控非小细胞肺癌的分子机制及治疗潜力

这篇研究通过整合单细胞转录组学、蛋白质组学、互作组学和磷酸化蛋白质组学数据，揭示了BAG5（Bcl-2相关抗凋亡基因家族成员）在非小细胞肺癌（NSCLC）中的促癌机制。研究发现BAG5通过调控RNA代谢、线粒体动力学、代谢重编程（如GLUT3介导的糖酵解）和上皮-间质转化（EMT）促进肿瘤进展，为靶向BAG5的NSCLC治疗策略提供了多组学依据。

　　

3.1 BAG5在肿瘤上皮细胞中高表达并与NSCLC转移相关

多组学分析显示，BAG5在NSCLC组织中显著高表达，尤其在肿瘤上皮细胞中富集。TCGA和GTEx数据集证实其表达与淋巴结转移正相关，但预后相关性因肿瘤异质性存在波动。单细胞测序揭示BAG5⁺上皮细胞占比达74%，且蛋白水平在患者组织及细胞系（如A549、PC9）中均显著上调，提示其可能驱动恶性表型。

3.2 BAG5敲除抑制NSCLC体内外增殖与侵袭

CRISPR/Cas9敲除BAG5后，NSCLC细胞的增殖、迁移、球体形成能力显著降低。小鼠模型显示肿瘤体积和肺转移结节减少50%以上，Ki67表达下降。患者来源类器官（PDO）实验进一步验证BAG5缺失抑制肿瘤生长，凸显其作为治疗靶点的潜力。

3.3 BAG5⁺细胞富集EMT和代谢重编程特征

单细胞GSVA分析发现BAG5⁺细胞显著激活EMT、PI3K/AKT/mTOR和氧化磷酸化通路。互作组学鉴定出130个NSCLC特异性互作蛋白，包括HSPA8、DHX9和IGF2BP1-3，这些蛋白参与RNA代谢和细胞骨架重塑，共同调控肿瘤侵袭性。

3.4 BAG5调控磷酸化网络影响翻译与细胞运动

磷酸化蛋白质组学显示，BAG5敲除激活GSK3A/B和EIF2αK2，抑制全局蛋白翻译（HPG实验证实合成减少50%）。差异磷酸化蛋白富集于RNA加工和黏着斑通路，提示BAG5通过翻译调控和信号转导协同促进肿瘤进展。

3.5 BAG5驱动糖酵解和线粒体分裂

BAG5敲除下调GLUT3蛋白（非mRNA水平），导致葡萄糖摄取和乳酸产量减少，OCR/ECAR比值升高，表明代谢向氧化磷酸化转变。线粒体形态学分析显示融合增强（MFN2上调，DRP1下调），ROS水平降低60%，证实BAG5通过维持分裂状态支持肿瘤代谢需求。

4 讨论与展望

研究首次系统阐明BAG5通过多维度机制（代谢、线粒体、EMT）促NSCLC进展。其与IGF2BP1-3等RNA结合蛋白的互作可能调控GLUT3翻译，而线粒体动力学失衡进一步放大促癌效应。未来需开发靶向BAG5的小分子抑制剂，并探索其与现有疗法（如DRP1抑制剂Mdivi-1）的联合策略。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持结论；专业术语如HSPA8、ECAR等均保留原文格式；关键数值均引用自实验结果。）