综述：药物耐药性中关键失调的信号通路：重点探讨甲苯咪唑在癌症治疗中的重新定位

这篇综述系统阐述了甲苯咪唑（MBZ）通过多靶点作用机制（如微管破坏、抑制血管生成、调节自噬和凋亡）对抗癌症耐药性的潜力，其低毒性、高成本效益和协同放化疗的特性为肿瘤治疗提供了新策略。

　　

引言

癌症耐药性是当前抗癌治疗的主要挑战，涉及多种失调信号通路。抗蠕虫药甲苯咪唑（MBZ）因其多靶点作用机制和低毒性，成为抗癌药物重定位的研究热点。

抗癌机制与耐药性克服

微管破坏活性
MBZ通过结合β-微管蛋白的秋水仙碱位点，抑制微管聚合，导致G₂-M期细胞周期阻滞和凋亡。与化疗药相比，MBZ在动物模型中即使高剂量（10 mg/kg）仍显示安全性。

肿瘤血管生成抑制
MBZ靶向血管内皮生长因子受体2（VEGFR2），抑制其Y1175位点自磷酸化，阻断下游ERK1/2信号通路。与抗血管药物联用可协同增强疗效。

自噬与凋亡调控
MBZ通过上调Beclin1和ATG5/7诱导自噬，同时通过降低XIAP水平激活caspase-9和PARP，双重促进肿瘤细胞死亡。在黑色素瘤模型中，2 mg/kg MBZ使肿瘤体积缩小83%。

关键信号通路干预

• ERK通路：MBZ通过抑制DYRK1B酶激活ERK，增强细胞毒性。
• Hedgehog通路：在髓母细胞瘤中，MBZ（25-50 mg/kg）抑制SMO突变蛋白，阻断GLI转录因子活性。

临床前证据

乳腺癌：0.7 μM MBZ使三阴性乳腺癌对放疗敏感性提升5倍。
结肠癌：35 mg/kg MBZ联合舒林酸使Apc^Min/+小鼠息肉减少90%。
胶质瘤：MBZ（EC₅₀ 35 nM）与放疗联用显著延长小鼠生存期。

临床转化与递送系统

临床试验显示MBZ（200 mg/天）联合替莫唑胺使胶质瘤患者中位生存期达21个月。纳米制剂如叶酸靶向壳聚糖纳米粒（CS-FA-MBZ）显著提升药物生物利用度，减少4T1乳腺癌模型肝转移。

结论与展望

MBZ通过多机制克服耐药性，其纳米化改造和联合疗法是未来研究方向。需进一步探索患者特异性响应差异，推动个体化治疗应用。