综述：非小细胞肺癌中肿瘤浸润淋巴细胞：从免疫监视到免疫治疗

这篇综述系统阐述了非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤微环境（TME）中免疫细胞的双重作用，重点分析了T细胞（CD8+/CD4+）、B细胞、树突状细胞（DCs）、髓系抑制细胞（MDSCs）等免疫细胞的表型可塑性及其与免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）治疗的关联，为开发新型联合免疫治疗方案提供了理论依据。

　　

1 引言
非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的80-85%，其肿瘤微环境（TME）由肿瘤细胞、免疫细胞、癌症相关成纤维细胞（CAFs）等组成。免疫检查点抑制剂虽已改变治疗格局，但多数患者仍面临耐药挑战。本文将深入解析NSCLC免疫微环境中各类免疫细胞的功能特性及其治疗意义。

2 NSCLC肿瘤免疫微环境中的免疫细胞
2.1 抗原提呈细胞
2.1.1 树突状细胞
作为最强的抗原提呈细胞（APCs），DCs在NSCLC中呈现B7-H3高表达特征。研究表明，细胞因子诱导杀伤细胞（DC-CIK）联合治疗可通过下调14-3-3ζ和p-Bad蛋白诱导肺癌细胞凋亡。腺病毒载体递送的CCL21基因修饰DCs能显著增加CD8⁺ T细胞浸润，但同时也上调PD-L1表达，提示需联合PD-1/PD-L1阻断治疗。

2.1.2 B细胞
肿瘤浸润B细胞（TIBs）在三级淋巴结构（TLS）中富集，其体细胞高频突变与良好预后相关。值得注意的是，TIBs具有双重功能：既能通过抗原提呈激活CD4⁺ T细胞，又能通过调节性B细胞（Bregs）分泌IL-35/TGF-β抑制免疫反应。

2.2 效应免疫细胞
2.2.1 CD8⁺和CD4⁺ T细胞
CD8⁺ T细胞是抗肿瘤主力，但其功能常被Foxp3⁺调节性T细胞（Tregs）抑制。PD-1、TIM-3等抑制性受体过表达会导致T细胞耗竭。Th17细胞通过IL-17分泌促进炎症反应，其与Tregs的平衡关系值得深入研究。

2.2.2 自然杀伤细胞
NK细胞表面激活/抑制受体（如CTLA-4）的动态平衡决定其功能状态。有趣的是，即便在免疫活性肿瘤中，CD8⁺ T细胞浸润仍与NK细胞CTLA-4表达正相关，提示存在抑制性NK亚群。

2.3 免疫抑制性调节细胞
2.3.1 髓系来源抑制细胞
MDSCs通过精氨酸酶、活性氧等介质抑制T/NK细胞功能。循环中CCR5⁺ M-MDSCs比例与无复发生存期负相关。氧化型低密度脂蛋白受体1（LOX-1）可能是潜在治疗靶点。

2.3.2 肿瘤相关巨噬细胞
M2型TAMs通过TGF-β/Smad3通路促进上皮间质转化（EMT）。临床数据显示，M2 TAMs密度与淋巴结转移、分期及不良预后显著相关。

2.3.3 肿瘤相关中性粒细胞
TANs具有双重作用：既能通过抗体依赖细胞毒性（ADCC）杀伤肿瘤，又能通过IL-1β介导NF-κB抑制剂耐药。干扰素-β（IFN-β）可抑制VEGF/MMP-9表达从而调控其功能。

3 肺癌的免疫治疗
3.1 免疫检查点抑制剂单药治疗
KEYNOTE-024等研究证实，帕博利珠单抗在PD-L1 TPS≥50%患者中显著优于化疗。IMpower110和EMPOWER-Lung 1研究则分别验证了阿替利珠单抗和西米普利单抗的生存获益。

3.2 联合免疫治疗
KEYNOTE-189/407确立帕博利珠单抗联合化疗为标准方案。IMpower150证实阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗（ABCP）方案疗效。双免疫治疗（PD-1/PD-L1+CTLA-4抑制剂）也展现出临床价值。

4 结论
未来治疗策略需整合免疫环境特征分析、免疫细胞功能重塑和个体化联合治疗。重点应关注耗竭性CD8⁺ T细胞复敏、M2型TAMs重编程等方向，同时开发预测性生物标志物以优化治疗选择。通过多维度干预策略，有望实现晚期NSCLC患者长期生存的目标。