2型糖尿病与慢性阻塞性肺疾病的共同通路及生物标志物：免疫调控机制与诊断标记SUMF2的发现

本研究通过生物信息学分析揭示了2型糖尿病（T2DM）与慢性阻塞性肺疾病（COPD）的共享分子机制，聚焦于T细胞相关免疫通路（如Th1/Th2/Th17分化）和关键诊断标志物。通过整合GEO数据库微阵列数据、WGCNA共表达网络及机器学习（LASSO/SVM-RF/RF）筛选，鉴定出PES1、CANX、SUMF2和DCXR等8个核心基因，其中SUMF2在合并症患者中表达显著降低且与T细胞亚群密切相关。实验验证（RT-qPCR、单细胞测序）进一步证实SUMF2作为潜在跨疾病诊断标记的临床价值，为理解两种疾病的"免疫-炎症轴"交叉对话提供新视角。

　　

背景：
2型糖尿病（T2DM）与慢性阻塞性肺疾病（COPD）作为全球高负担疾病，流行病学数据显示COPD患者发生T2DM的风险增加8.2%，且合并症患者预后更差。两者在慢性炎症机制上存在显著重叠，但既往研究多停留于表型关联层面。本研究首次通过系统生物学方法，探索两种疾病共享的免疫调控网络与分子标记。

材料与方法：
从GEO数据库获取4个数据集（GSE184050/GSE21321用于T2DM，GSE56766/GSE42057用于COPD），涵盖469例外周血单核细胞（PBMC）样本。采用Limma筛选差异表达基因（DEGs），WGCNA构建共表达模块，结合KEGG/GO富集分析揭示关键通路。通过机器学习三阶段（LASSO回归、SVM-RFE、随机森林）筛选诊断标志物，并在15例T2DM、15例COPD、10例合并症患者及25例健康人PBMC中通过RT-qPCR验证。单细胞转录组数据（GSE216886/GSE205078）用于解析基因的细胞特异性表达。

结果：

1. 差异基因与通路特征
   T2DM和COPD分别鉴定出738和1391个DEGs，其中75个为共同基因。KEGG分析显示这些基因显著富集于T细胞受体信号（p<0.05）、NK细胞介导的细胞毒性等免疫相关通路。WGCNA模块分析发现灰色模块与两种疾病正相关（T2DM r=0.44，COPD r=0.42），其基因同样指向Th1/Th2/Th17分化通路。

2. 诊断标志物筛选
   机器学习交叉验证确定8个核心基因，其中PES1（核糖体生物发生因子）、CANX（钙联蛋白）、SUMF2（硫酸酯酶修饰因子）和DCXR（二羰基还原酶）在独立队列中显示稳定诊断效能（AUC 0.615-0.684）。RT-qPCR证实SUMF2在合并症患者中表达较健康对照降低2^?△△Ct倍（p<0.01），且COPD组基因表达普遍高于T2DM组。

3. 免疫机制解析
   CIBERSORT算法显示T2DM组中央记忆CD8⁺ T细胞、Th1/Th2细胞比例异常，而COPD组13种免疫细胞（包括活化树突细胞、巨噬细胞）显著增加。SUMF2表达与T细胞亚群呈强相关性（Spearman r>0.6，p<0.01），单细胞数据进一步揭示其在T细胞中特异性下调。

讨论：
SUMF2的跨疾病价值尤为突出：作为硫酸酯酶修饰因子，其通过抑制Th2细胞因子（如IL-4）参与炎症调控，与既往报道的STS通路作用一致。而CANX和PES1分别通过MHC-I依赖的T细胞活化、血管通透性调节体现免疫代谢交叉特性。值得注意的是，SUMF2在合并症中的"双重下调"现象提示其可能成为"免疫检查点"式调控靶标。

结论：
该研究首次阐明T细胞通路（特别是Th1/Th2极化）是T2DM与COPD的共同病理基础，SUMF2作为新型诊断标记和免疫调节枢纽，为开发跨疾病治疗策略提供分子靶点。未来需通过体内实验验证SUMF2在T细胞功能调控中的精确机制。