发育期吸入铁纳米颗粒与二氧化硫对小鼠神经毒性的长期影响及行为经验对神经递质功能的揭示作用

这篇研究揭示了发育期吸入铁纳米颗粒（Fe）及其与二氧化硫（SO2）复合暴露（FeS）对小鼠神经递质系统的长期影响。通过行为实验（BE）与非行为（NB）对照，研究发现FeS暴露显著抑制雄性小鼠行为经验诱导的神经递质（如5-HT、DA）及转硫途径标记物（如GSH、Hcy）的升高，而雌性小鼠则表现为Fe暴露后纹状体5-HT功能及Hcy水平的持续增加。这些发现为空气污染（AP）中Fe相关成分的神经发育毒性及后续神经退行性疾病风险提供了机制线索。

　　

引言

空气污染（AP）与神经发育障碍风险增加密切相关，其中铁（Fe）作为AP中含量最丰富的金属成分，对脑功能具有双重影响：缺乏或过量均可导致神经毒性。前期研究发现，小鼠发育期（出生后4-7天和10-13天，相当于人类妊娠晚期）吸入Fe（1.0 μg/m³）或Fe与SO₂（1.31 mg/m³，FeS）后，神经递质水平在暴露终止时（PND14）发生改变，但至PND60大多恢复，却仍伴随行为缺陷。本研究旨在探究行为经验（BE）是否可揭示发育期Fe或FeS暴露对神经递质功能的残留影响。

材料与方法

实验采用C57BL6/J小鼠，发育期暴露于Fe或FeS，分为行为经验组（BE）和非行为组（NB）。BE组接受包括固定间隔（FI）和差分强化低速率（DRL）等操作行为测试，NB组保持常规饲养。在PND215（Fe）或PND357（FeS）采集脑组织，通过质谱分析前额皮质和纹状体的神经递质（如谷氨酸、5-HT、DA）及转硫标记物（如GSH、Hcy）。

结果

行为经验的影响：BE显著增加雄性小鼠脑内神经递质水平，尤其在5-HT和DA系统中，而FeS暴露完全阻断了这种升高。雌性小鼠中，Fe暴露导致纹状体5-HT功能及Hcy水平持续增加，且与BE无关。
FeS的神经毒性：FeS暴露抑制雄性BE诱导的神经递质升高，表现为前额皮质和纹状体中Gln、GABA、5-HT及其代谢物水平显著降低。雌性则表现为纹状体GABA和5-HT通路激活。
Fe的性别差异：Fe单独暴露使雌性纹状体5-HT周转率（5HIAA/5HT）升高285%，且Hcy水平在皮质和纹状体均增加，提示潜在阿尔茨海默病相关病理机制。

讨论

研究首次证明，发育期Fe或FeS暴露可通过行为经验揭示其长期神经毒性。雄性中，FeS阻断BE相关的神经可塑性，可能与铁硫簇蛋白功能障碍或神经元丢失（如铁死亡）有关；雌性中，Fe诱导的5-HT和Hcy升高可能增加抑郁和神经退行性疾病风险。SO₂的加入可能通过促进Fe吸收或直接神经毒性加剧效应。这些发现为AP成分的神经发育危害评估及后续疾病防控提供了关键依据。

意义与展望

研究强调需关注AP中金属成分的协同效应，尤其是Fe与硫化合物的相互作用。未来需探索FeS暴露的表观遗传机制（如TET酶介导的5hmC修饰）及与神经退行性疾病（如AD、PD）的关联，为公共卫生决策提供科学支撑。