综述：遗传性视神经病变诊断与治疗中的技术进步

这篇综述系统阐述了遗传性视神经病变（IONs）领域的最新进展，重点探讨了莱伯遗传性视神经病变（LHON）和常染色体显性视神经萎缩（DOA）的致病机制、诊断技术革新（如二代测序NGS）及新兴治疗策略（包括基因疗法、反义寡核苷酸ASO和神经保护剂）。文章强调了线粒体功能障碍在视网膜神经节细胞（RGCs）选择性退化中的核心作用，并展望了精准医学和疾病模型（如iPSCs）对未来诊疗的深远影响。

　　

遗传性视神经病变的诊疗革命

线粒体危机：IONs的病理核心
视网膜神经节细胞（RGCs）的进行性退化是遗传性视神经病变（IONs）的标志性特征。这类疾病中，莱伯遗传性视神经病变（LHON）和常染色体显性视神经萎缩（DOA）最为常见，其共同病理基础是线粒体功能障碍。RGCs因高代谢需求对能量异常敏感，线粒体复合物I缺陷（如LHON的MT-ND4突变）或OPA1蛋白功能异常（DOA）会触发细胞凋亡。有趣的是，黑视蛋白阳性RGCs（ipRGCs）在病变中相对保留，这种选择性脆弱性为研究提供了独特线索。

基因疗法：从概念到临床
针对LHON的基因治疗取得突破性进展。以lenadogene nolparvovec（GS010）为代表的异位表达疗法通过AAV2载体将修正版MT-ND4基因递送至细胞核，经线粒体靶向序列（MTS）引导蛋白定位，成功恢复复合物I功能。临床试验显示，单眼注射竟引发双眼视力改善，其机制可能涉及交叉神经保护。而针对DOA的STK-002等反义寡核苷酸（ASO）策略另辟蹊径，通过上调OPA1表达来纠正单倍剂量不足，目前正进入I期试验。

小分子药物的逆袭
辅酶Q类似物艾地苯醌（idebenone）通过绕过缺陷的复合物I直接向复合物III传递电子，已被欧盟批准用于LHON。但疗效呈现基因型依赖性：m.3460G>A突变患者可能恶化，而DNAJC30突变患者反应显著。近期发现，线粒体单倍型U携带者发病风险降低，提示个体化用药的重要性。

疾病建模的精准革命
诱导多能干细胞（iPSCs）技术颠覆了传统研究范式。将患者体细胞重编程为RGCs后，CRISPR-Cas9成功修复OPA1^c.1334G>A突变，逆转线粒体形态异常。单细胞RNA测序（scRNA-seq）等组学技术更揭示：DOA-plus患者的R445H突变会破坏钙稳态，这为新型靶点发现打开大门。

未来战场：从基因编辑到神经再生
线粒体基因组编辑工具DdCBEs可特异性修正m.14484T>C突变，效率达50%。而原钙粘蛋白Protrudin的过表达能促进视神经损伤后轴突再生。多组学分析预测，整合脂质组学与空间转录组学将发现更精准的生物标志物。

诊断技术的范式转移
二代测序（NGS）将LHON诊断率提升至90%，新发现的PRICKLE3易感基因解释了不完全外显现象。临床实践中，光学相干断层扫描（OCT）定量监测RNFL厚度已成为金标准，而瞳孔对光反射评估（ipRGCs功能）可能成为早期预测指标。

挑战与希望并存
尽管进展显著，35%的DOA患者仍无法明确分子诊断。临床试验设计也面临难题：LHON的自发"恢复"现象（m.14484T>C突变者达64%）干扰疗效评估。随着基因治疗成本下降和AAV递送系统优化，遗传性眼病治疗正迎来黄金时代。