综述：Graves眼病新兴治疗方法的进展：药物干预的最新进展

这篇综述系统梳理了Graves眼病(GO)的药物治疗进展，重点探讨了从传统糖皮质激素(GCs)到靶向生物制剂(如抗CD20单抗、IL-6R拮抗剂和IGF-1R抑制剂)的范式转变。文章详细解析了GO的免疫发病机制(涉及TSHR/IGF-1R信号、Th1/Th17反应和JAK-STAT通路)，对比了不同疗法的疗效与安全性，特别强调了teprotumumab在改善突眼方面的突破性表现，同时展望了个体化治疗和新型靶点(如TMEM2)的未来方向。

　　

引言

Graves眼病(GO)作为Graves病最常见的甲状腺外表现，以眼眶组织炎症、眼外肌增粗和脂肪重塑为特征，导致突眼、复视甚至视力丧失。近年研究揭示了其核心发病机制：TSHR与IGF-1R在眼眶成纤维细胞上形成功能复合体，甲状腺刺激免疫球蛋白(TSIs)通过激活该信号轴触发炎症级联反应，促进糖胺聚糖分泌和脂肪生成。

病理生理机制

自身抗原与免疫激活
TSHR和IGF-1R的双重信号驱动GO发展。IGF-1R与TSHR交叉对话可增强成纤维细胞活化和透明质酸合成，这解释了IGF-1R靶向药物teprotumumab的作用基础。

眼眶成纤维细胞分化
CD90^-成纤维细胞倾向分化为脂肪细胞导致突眼，而CD90⁺细胞则促进纤维化，这种异质性造成临床表现差异。

细胞因子网络
Th1/Th17细胞分泌的IL-6、IL-17和TNF-α等细胞因子通过JAK-STAT通路放大炎症，其中TGF-β在慢性纤维化中起关键作用。

传统药物治疗

糖皮质激素(GCs)
静脉甲基强的松龙(IVMP)仍是中重度活动期GO的一线选择，4.5-7.5g累积剂量可改善临床活动评分(CAS)，但超过8g会增加肝毒性风险。

免疫抑制剂
霉酚酸酯(MMF)联合GCs可降低复发率，而环孢素等传统药物因毒性限制应用。抗CD20单抗利妥昔单抗在B细胞活跃型GO中显示部分疗效。

新兴靶向治疗

Teprotumumab
这款IGF-1R抑制剂在临床试验中使突眼平均减少3.32mm，接近手术效果，但可能引起不可逆听力损伤。OPTIC-X研究证实其对晚期患者仍有效。

托珠单抗
IL-6R阻断剂在GCs耐药病例中展现潜力，Meta分析提示其可能是改善突眼的最佳药物选择，但需警惕肝酶升高。

JAK抑制剂
TMEM2蛋白通过抑制JAK/STAT通路减轻GO小鼠模型的纤维化，为未来靶向治疗提供新方向。

治疗策略比较

靶向药物在突眼改善方面显著优于传统GCs，但成本效益比悬殊。早期使用teprotumumab可能减少手术需求，而tofacitinib等口服靶向药正在探索中。

未来挑战

个体化治疗需结合生物标志物分层，针对免疫型/纤维化型等亚型开发特异性方案。生物类似物研发和全球可及性成为亟待解决的问题，AI辅助影像评估等新技术将优化治疗决策。