KIRA6通过抑制Lyn激酶活性发挥抗过敏作用的独特机制研究

本文推荐：该研究揭示了KIRA6通过靶向Lyn激酶（而非IRE1α）抑制FcεRI介导的肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化，显著阻断Ca2+动员、Syk磷酸化及炎症介质（如IL-6/TNF-α/LTC4）释放，其效果优于临床常用抗过敏药物（如氨来占诺），为过敏性疾病治疗提供了新靶点。

　　

内质网应激与过敏反应的新发现

抗原刺激激活IRE1α–XBP1信号通路
研究发现，肥大细胞（RBL-2H3和BMMCs）在抗原（DNP-BSA）刺激下，60分钟内即可显著提升sXBP1水平，表明内质网（ER）Ca²⁺释放激活了IRE1α–sXBP1轴。使用IRE1α激酶抑制剂KIRA6和KIRA8能有效抑制该通路，但有趣的是，KIRA6的抑制作用远超其靶向IRE1α的预期。

KIRA6的独特抗过敏机制
实验显示，KIRA6在0.1–1 μM低浓度下即可抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞（包括人源hsMCs和PBMCs）的脱颗粒，而结构类似的KIRA8却无此效果。进一步研究发现，IRE1α基因敲除（KO）的肥大细胞仍能正常响应抗原刺激，但KIRA6仍可抑制其脱颗粒和Ca²⁺动员，提示其作用独立于IRE1α。

靶向Lyn激酶的关键作用
激酶活性检测揭示，KIRA6对Src家族激酶（尤其是Lyn和Fyn）具有强效抑制（IC₅₀达nM级）。分子对接模拟显示，KIRA6通过氢键稳定结合Lyn的ATP位点（如Glu320和Met322），阻断其激活下游Syk的能力。Western blot证实，KIRA6可抑制抗原诱导的Syk磷酸化（Tyr525/526），从而阻断Ca²⁺信号和炎症因子（IL-6/TNF-α/LTC₄）释放。

临床转化潜力
与现有抗过敏药（氨来占诺、曲尼司特等）相比，KIRA6的抑制效力高100倍以上。小鼠被动皮肤过敏（PCA）模型中，局部注射KIRA6显著减轻抗原诱导的血管通透性增加，证实其体内有效性。值得注意的是，KIRA6在抑制过敏反应的同时未显示细胞毒性（LDH释放实验验证）。

未来展望
尽管KIRA6通过多靶点（如Lyn/Fyn/p38α）发挥抗过敏作用，但其体内药代动力学和长期安全性仍需深入评估。该研究为开发基于激酶抑制的新型抗过敏药物提供了重要理论依据，尤其对难治性过敏疾病（如哮喘、荨麻疹）具有潜在治疗价值。