内源性大麻素系统通过卵圆核终纹床核调控慢性应激诱导的抑郁表型及其机制研究

这篇研究揭示了内源性大麻素系统（ECS）在卵圆核终纹床核（ovBNST）中通过调控前额叶皮层（mPFC）投射的CB1R（大麻素1型受体）表达，介导慢性不可预测温和应激（CUMS）诱导的抑郁样行为。研究发现，急性应激触发ovBNST内ECS活性增强，而慢性应激导致CB1R表达下调，通过药理学干预（如MAGL抑制剂JZL-184）可部分缓解绝望样行为，为抑郁症的神经环路机制提供了新靶点。

　　

引言

终纹床核（BNST）作为威胁评估的关键枢纽，其卵圆亚核（ovBNST）富含内源性大麻素（ECS）配体和受体。ECS在应激反应中的作用已被广泛认可，但ovBNST中ECS如何通过分子和环路机制介导慢性应激诱导的抑郁表型仍不明确。本研究通过优化慢性不可预测温和应激（CUMS）模型，结合光纤光度术和药理学干预，揭示了ECS在ovBNST中的调控机制及其与抑郁表型的关联。

方法与结果

CUMS模型优化：通过结合短期（如强迫游泳、尾部悬吊）和长期（如湿垫料、睡眠剥夺）应激源，CUMS成功诱导小鼠体重下降、快感缺失（SPT）和绝望行为（FST/TST），且与焦虑样行为无关。

ovBNST神经元活性：急性应激（如强迫游泳）显著增加ovBNST中cFos表达和钙信号（GCaMP7s），且CUMS小鼠反应更强烈，提示慢性应激导致ovBNST过度活跃。

mPFC-ovBNST环路机制：逆行病毒追踪显示mPFC向ovBNST的投射富含^cnr1 mRNA（编码CB1R）。RNAscope和Western blot证实CUMS降低mPFC和ovBNST中CB1R的转录与翻译水平，而急性应激触发ovBNST内ECS信号（eCB2.0探针检测）增强。

药理学干预：

• CB1R拮抗：ovBNST局部注射中性拮抗剂NESS0327可诱导幼稚小鼠出现快感缺失和绝望行为，而反向激动剂AM251效果较弱。
• ECS增强：MAGL抑制剂JZL-184部分缓解CUMS小鼠的绝望行为（FST），但WIN55,212-2（CB1R激动剂）效果不显著，可能与CB1R脱敏有关。

讨论

慢性应激通过下调mPFC-ovBNST环路中CB1R表达，导致ovBNST突触可塑性异常和过度活跃，从而诱发抑郁表型。JZL-184通过抑制2-AG降解酶MAGL，提升内源性大麻素水平，展现了更持久的抗抑郁潜力。研究局限性包括仅使用雄性小鼠，且未探索CB1R过表达的预防作用。

结论

本研究阐明了ovBNST ECS通过mPFC投射的CB1R调控慢性应激相关抑郁的机制，为开发靶向ECS的抗抑郁策略提供了理论依据。