神经元共表达突变Tau与α-突触核蛋白通过磷酸化tau蛋白促进小鼠脑神经退行性病变的机制研究

本研究针对tau蛋白病（tauopathy）与α-突触核蛋白病（synucleinopathy）的协同致病机制，通过构建P301S Tau/A53T α-syn双转基因小鼠模型，首次揭示神经元内两种病理蛋白共表达可显著促进tau蛋白磷酸化（AT8阳性）、海马CA1区神经元丢失及神经炎症反应。该研究为阿尔茨海默病（AD）与帕金森病（PD）共病机制提供直接实验证据，发表于《Molecular Neurobiology》。

　　

在神经退行性疾病研究领域，tau蛋白（微管相关蛋白）和α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）的异常聚集一直是两大研究焦点。tau蛋白病（如阿尔茨海默病）与α-突触核蛋白病（如帕金森病）虽然病理特征不同，但临床上常出现症状重叠和病理共现现象。更令人困惑的是，尸检研究显示，约50%的阿尔茨海默病患者脑内同时存在tau蛋白缠结和α-突触核蛋白路易小体。这种"共病"现象背后的分子机制是什么？两种病理蛋白是否会"狼狈为奸"加速神经退行性病变？这些问题成为领域内亟待解决的科学难题。

为破解这一谜题，早稻田大学（Waseda University）的研究团队设计了一项创新性研究。他们选择携带人源P301S突变tau基因的转基因小鼠（Tau Tg）与A53T突变α-syn转基因小鼠（α-syn Tg）进行杂交，成功培育出神经元同时表达两种突变蛋白的双转基因小鼠（Double Tg）。通过长达8个月的纵向研究，首次在体证实了α-syn通过促进tau蛋白磷酸化（phosphorylated tau, p-tau）加剧神经退行性病变的分子机制。

研究主要采用四种关键技术：1）双转基因小鼠模型的构建与基因型鉴定；2）免疫组织化学分析（检测AT8、pS129 α-syn、Iba1、GFAP、NeuN等标志物）；3）神经炎症相关细胞定量（小胶质细胞和星形胶质细胞计数）；4）行为学测试（旷场实验和情境恐惧条件反射实验）。所有动物实验均遵循早稻田大学动物伦理委员会规范。

积累的磷酸化Tau在CA1区域增加
通过AT8抗体（识别pS202/pT205位点）免疫染色发现，8月龄双转基因小鼠海马CA1区的磷酸化tau阳性细胞数较单转基因小鼠增加1.8倍（p<0.05）。

这一结果提示α-syn可能通过激活PKA/GSK3β等激酶途径促进tau磷酸化，与既往体外研究结论相呼应。

神经炎症反应显著增强
双转基因小鼠表现出最严重的神经炎症：Iba1⁺小胶质细胞在CA1区密度较野生型增加3.2倍（p<0.0001），GFAP⁺星形胶质细胞增加2.5倍（p<0.001）。

这种炎症反应可能通过p38 MAPK等通路加剧神经元损伤。

海马神经元显著丢失
NeuN染色显示双转基因小鼠CA1区神经元数量减少40%（p<0.01），

这种丢失与磷酸化tau积累呈空间共定位，提示tau病理可能是导致神经元死亡的主因。

行为表型出现年龄依赖性恶化
5月龄双转基因小鼠即表现出运动亢进（旷场实验总移动距离增加35%），至8月龄时出现显著认知障碍（恐惧条件反射测试中僵直时间减少50%，p<0.01）。

这种从运动异常到认知障碍的进展模式，高度模拟了人类神经退行性疾病的临床进程。

这项研究首次在体证实了神经元内tau与α-syn的协同致病作用：α-syn通过促进tau磷酸化形成正反馈循环，继而触发"神经炎症-神经元死亡-认知障碍"的级联反应。该发现为理解tau蛋白病与α-突触核蛋白病的共病机制提供了重要理论依据，提示同时靶向两种病理蛋白的治疗策略可能比单一靶点更有效。研究采用的P301S/A53T双转基因模型，也为后续药物开发提供了理想的临床前研究平台。未来研究可进一步探索α-syn促进tau磷酸化的具体分子通路，以及小胶质细胞/星形胶质细胞在这一过程中的调控作用。