BaP通过AhR-XRE1/XRE3调控肝脂代谢的剂量依赖性分子机制及其在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）防治中的潜在价值

本文揭示了环境污染物苯并[a]芘（BaP）通过芳烃受体（AhR）差异结合FGF21启动子区XRE1/XRE3元件，实现剂量依赖性调控肝脂代谢的分子机制。研究发现低浓度BaP促进AhR结合XRE1上调FGF21表达，而高浓度通过XRE3抑制其表达，为理解污染物致代谢紊乱提供了新视角，并为非酒精性脂肪肝（NAFLD）的靶点干预提供了实验依据。

　　

引言

肝脏作为核心代谢器官，其脂代谢紊乱与非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的发生发展密切相关。环境污染物苯并[a]芘（BaP）作为典型多环芳烃（PAH），通过饮食和空气暴露进入人体后，可激活芳烃受体（AhR）信号通路，干扰肝脏能量平衡。近年研究发现，AhR与新型代谢调节因子FGF21的启动子区存在三个异生反应元件（XRE1/XRE2/XRE3），但BaP如何通过AhR-XRE交互调控FGF21表达尚不明确。

材料与方法

研究采用HepG2细胞模型，通过MTT法确定BaP安全浓度范围（0-64 μmol/L），选取15/30/60 μmol/L梯度处理。脂质积累通过尼罗红和油红O染色评估，FGF21蛋白表达采用Western blot和免疫荧光检测。构建含不同XRE片段的FGF21启动子截短质粒（Promoter1-3），结合双荧光素酶报告系统解析BaP对启动子活性的调控。AhR抑制剂CH223191用于验证通路依赖性。

结果

1. 剂量效应差异：30 μmol/L BaP显著增强FGF21表达（P<0.001），而60 μmol/L组表达相对抑制，伴随更严重的脂滴积累（P<0.01）。
2. AhR通路验证：CH223191预处理可逆转BaP诱导的FGF21上调和脂质沉积（P<0.05），证实AhR的核心介导作用。
3. 启动子活性分析：低浓度（15/30 μmol/L）BaP通过Promoter1（含XRE1）增强荧光素酶活性2.3倍（P<0.01），而60 μmol/L BaP抑制Promoter3（含XRE3）活性达40%（P<0.01）。
4. 蛋白表达验证：转染Promoter1的细胞在30 μmol/L BaP处理下FGF21表达量提升2.1倍（P<0.01），而Promoter3转染组经60 μmol/L BaP处理后表达量下降至对照组的65%。

讨论

研究首次阐明BaP通过AhR对XRE1/XRE3的差异性结合实现FGF21的双向调控：

• 低剂量激活：XRE1结合促进FGF21转录，激活PPARα/PGC-1α/CPT1α通路，增强脂肪酸β氧化。
• 高剂量抑制：XRE3占据阻遏FGF21表达，导致PPARγ/C/EBPα介导的脂合成增强。这种"剂量开关"效应解释了环境污染物暴露与NAFLD进展的复杂关联。

结论

研究揭示了BaP-AhR-XRE轴调控FGF21表达的分子开关机制，为NAFLD的早期预警和AhR靶向干预策略提供了理论依据。未来可探索XRE1/XRE3特异性调控剂在代谢性疾病防治中的应用潜力。