PD-1/PD-L1抑制剂对骨代谢的双向调控：骨质疏松治疗的新机遇与临床挑战

这篇前沿综述系统阐述了PD-1/PD-L1抑制剂在骨代谢中的"双刃剑"效应：既能通过抑制JNK通路降低破骨细胞活性（减少60% TRAP+细胞），又通过PD-L1-PKM2轴调控成骨细胞分化（ALP活性↑42%）。文章创新性提出应将骨质疏松列为免疫相关不良事件（irAE），并构建了基于Wnt/β-catenin通路和骨微环境调控的"肿瘤-骨骼"协同管理框架。

　　

2 Effects of PD-1/PD-L1 inhibitors on bone metabolism
PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在骨代谢中展现出矛盾效应：临床研究显示治疗3周后骨吸收标志物CTX从0.51 ng/ml降至0.42 ng/ml，但长期使用却使骨折风险增加1.6倍。这种双向调节可能与肿瘤微环境(TME)中PD-L1-CCL2-JNK通路的激活有关，该通路可促进RANKL信号传导，使破骨细胞活性呈现时间依赖性变化。

3 Regulatory effects of PD-1/PD-L1 pathway and inhibitors on osteoclasts
基因敲除研究表明，PD-1缺失会导致骨小梁体积减少和RANKL/OPG比值升高。机制上，PD-L1通过激活STAT3/NFATc1级联反应促进破骨细胞成熟，而sPD-1则通过刺激IL-17A分泌加速骨破坏。有趣的是，短期ICI治疗可使TRAP⁺破骨细胞减少60%，但慢性炎症会逆转这种保护作用，这与Wnt5a-Ror2非经典通路的激活密切相关。

4 Regulation of osteoblasts by the PD-1/PD-L1 pathway
PD-L1通过上调RUNX2表达使碱性磷酸酶(ALP)活性增加42%，而PKM2四聚体形成则会抑制糖酵解，导致RUNX2表达降低60%。Wnt/β-catenin通路在此过程中发挥双向调节：经典通路促进骨形成（BV/TV增加25%），而非经典通路则通过DKK1抑制骨矿化。临床数据显示ICI主要间接通过抑制破骨细胞来维持骨密度(BMD)。

5 Challenges
5.1 Contradictory clinical findings and incomplete mechanistic understanding
老年女性患者骨折风险显著增加，基线BMD较低者从PD-1抑制剂获益更少。不同肿瘤类型中观察到相反的骨代谢反应，可能与PD-L1-PKM2轴的组织特异性有关。

5.2 Lack of clinical monitoring and interventions targeting bone metabolism
69%患者出现骨相关不良事件，但仅<10%接受骨质疏松治疗。"Mel-ICI骨折评分"系统（≥4分需干预）和AI辅助QCT技术有望改善监测，但骨质疏松尚未被正式列为irAE。

6 Discussion
与传统骨保护剂相比，PD-1抑制剂在RANKL通路上游发挥独特双向调节：初期抑制破骨（CTX降低23%），后期促进成骨（PINP增加8%）。联合地诺单抗可使肿瘤客观缓解率从37%升至54%，同时减少30%骨骼事件。未来5-10年需建立"骨肿瘤联合门诊"模式，整合CT-BMD筛查和γδ T细胞活化策略，实现抗肿瘤与骨健康的双重优化。