非小细胞肺癌免疫治疗相关甲状腺功能障碍预测模型的开发与验证：一项基于中国人群的前瞻性队列研究

本研究创新性地构建了预测非小细胞肺癌（NSCLC）患者免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗相关甲状腺功能障碍（IMTD）风险的列线图模型。通过整合年龄、性别、单核细胞（Mono）、总胆固醇（TCHO）等11项临床指标，模型在训练组和验证组中分别达到0.77和0.72的C-index，时间依赖性AUC均>0.7。该模型首次实现6/12/24个月动态风险评估，为临床早期干预提供可视化工具。

　　

背景
免疫检查点抑制剂（ICIs）虽显著改善非小细胞肺癌（NSCLC）患者生存，但引发的免疫相关甲状腺功能障碍（IMTD）发生率高达17.89%，且43%导致不可逆甲状腺损伤。中国重庆大学附属肿瘤医院团队通过前瞻性队列研究，首次建立可预测6/12/24个月IMTD风险的动态模型。

方法学创新
研究纳入1,917例接受PD-1/PD-L1/CTLA-4抑制剂治疗的NSCLC患者，采用LASSO回归筛选出11项关键指标：年龄、性别、白细胞（WBC）、单核细胞（Mono）、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）、总胆固醇（TCHO）、甲状腺球蛋白（Tg）、游离甲状腺素（FT₄）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和促甲状腺激素（TSH）。值得注意的是，单核细胞每升高1单位，IMTD风险激增3.52倍（95%CI:1.72-7.17），而WBC和FT₄则显示保护效应。

模型性能突破
开发的列线图模型展现出卓越的预测能力：

• 时间依赖性C-index达0.77（训练组）/0.72（验证组）
• 24个月AUC稳定在0.80（训练组）/0.745（验证组）
• 决策曲线分析显示临床适用阈值范围达9%-99%
  创新性配套的在线计算器（https://cqch.shinyapps.io/IMTD/）可实现个体化风险评估，例如60岁男性患者1年IMTD风险可精确计算为85.0%（95%CI:81%-89%）。

机制探索发现
研究揭示了若干关键生物学关联：

1. 性别差异：女性IMTD风险是男性的1.78倍，与甲状腺自身免疫疾病性别倾向性一致
2. 血脂代谢：TCHO每升高1mmol/L风险增加13%，可能与瘦素刺激TSH分泌有关
3. 血液参数：Mono升高反映甲状腺激素对造血系统的调控异常
4. 甲状腺抗体：TPOAb阳性者更易发生永久性甲状腺损伤

临床转化价值
根据模型评分（截断值293.99），高风险患者建议：

• 住院期间每日监测甲状腺功能
• 出院后每3个月复查TSH/FT₄
• 提前备好左甲状腺素钠替代治疗方案

研究局限性
当前模型存在单中心数据、未纳入超声/遗传学指标等不足。未来将通过多中心验证和组学数据整合进一步提升预测精度，为免疫治疗安全应用提供更完善决策支持。

这项研究首次构建了中国人群ICIs治疗甲状腺毒性的动态预测体系，其"临床指标+在线工具"的创新模式，为肿瘤免疫治疗不良反应管理提供了可推广的解决方案。