综述：神经免疫互作在发育和衰老中的当代见解

这篇综述系统阐述了神经系统与免疫系统在发育和衰老过程中的动态互作机制，揭示了二者通过血脑屏障（BBB）、颅骨骨髓免疫细胞、迷走神经等通路形成的双向调控网络（CNS-PNS-immune axis），及其在神经退行性疾病（AD/PD）、免疫衰老（inflammaging）和代谢紊乱中的关键作用，为靶向神经免疫轴治疗提供了新视角。

　　

1 引言

人类对寿命延长的追求与对衰老机制的理解始终存在差距。近年研究发现，神经系统与免疫系统并非独立运作，而是通过直接解剖连接（如颅骨骨髓来源的免疫细胞）和化学信号（如细胞因子、神经递质）形成复杂对话。这种双向交流在生理状态下维持稳态，但在衰老过程中，伴随胸腺退化、慢性炎症和代谢失调，可能共同加速神经功能衰退和神经病理进展。

2 神经与免疫系统的发育依存性

2.1 原始免疫系统对中枢神经系统（CNS）发育的贡献

胚胎期，卵黄囊来源的原始巨噬细胞通过α5β1整合素沿血管迁移至脑内，在CSF1/IL-34信号驱动下分化为小胶质细胞。这些细胞通过CXCL12-CXCR4轴定位于脑室下区（SVZ），参与神经前体细胞凋亡清除和突触修剪。值得注意的是，E14-E19阶段血脑屏障（BBB）的成熟（依赖claudin-5/occludin紧密连接）永久性限制了外周免疫细胞浸润，但脑膜中保留的颅骨骨髓源性髓系细胞仍构成独特的神经免疫接口。

2.2 外周神经系统（PNS）的免疫调控作用

神经嵴细胞（NCC）分化的感觉神经元通过释放CGRP^α和P物质等神经肽调控皮肤免疫：在白色念珠菌感染中，CGRP^α通过IL-23/IL-17A轴增强抗真菌免疫，而在过敏反应中，MRGPRB2⁺肥大细胞被活化引发炎症。迷走神经构成关键的"身体-大脑"免疫监测回路，其CALCA⁺神经元特异性响应促炎细胞因子，通过孤束核（NST）将外周免疫状态传递至中枢。

2.3 神经系统对免疫成熟的调控

交感神经通过β肾上腺素能受体调控骨髓造血干细胞（HSC）的昼夜节律性释放，而神经递质（如去甲肾上腺素）可直接作用于免疫细胞表面受体（见表1）。在神经损伤修复中，M1→M2型巨噬细胞的表型转换依赖CSF1信号，这种动态平衡的年龄相关性破坏可能导致慢性炎症。

3 衰老对神经免疫功能的影响

3.1 免疫衰老与慢性炎症

胸腺退化导致初始T细胞减少，而慢性感染促使克隆性T细胞扩增和耗竭。小胶质细胞衰老表现为脂滴积累、清除能力下降，并通过IL-1α/TNFα/C1q诱导A1型星形胶质细胞活化。肌肉中IL-6/JAK-STAT3与肌抑素（myostatin）信号失衡加速肌少症，而肠道菌群紊乱（如LPS易位）通过迷走神经加剧全身炎症。

3.2 系统性衰老对神经退行的影响

BBB渗漏使外周促炎细胞浸润脑实质，与衰老小胶质细胞协同促进Aβ/tau病理。胰岛素抵抗导致神经元Glut4下调，突触能量危机；高血压则增加脑微梗死风险。动物模型中，PD患者菌群移植可加速α-突触核蛋白小鼠运动缺陷。

4 神经免疫调控的治疗潜力

清除衰老细胞的senolytics可减轻神经炎症，但存在靶向性挑战。COX-2抑制剂和NLRP3炎症小体拮抗剂（如甲芬那酸）在AD/PD模型中显示神经保护作用。GLP1激动剂通过增强自噬、改善脑胰岛素敏感性发挥多效性。生活方式干预中，生酮饮食和运动通过BDNF上调缓解认知衰退。

5 结论

神经免疫轴的精准调控需要开发能穿透BBB的递药系统，并建立个体化生物标志物体系。未来需整合免疫代谢（如Sirt1调控）、微生物组-迷走神经对话等机制，为延缓神经退行提供新策略。