TCFL5基因错义突变通过干扰精子发生基因转录导致少弱畸精子症相关男性不育的机制研究

来自中国的研究团队针对少弱畸精子症(OAT)这一男性不育主要病因的遗传基础开展研究，通过全外显子测序(WES)在非近亲家系中发现TCFL5基因杂合错义突变(c.1207G>A: p.E403K)。功能实验证实该突变虽不影响蛋白表达，但导致转录调控功能异常，引发DMRT1、DAZL等精子发生关键基因表达紊乱。该研究首次揭示人类TCFL5突变与OAT的关联，为男性不育的遗传咨询提供了新靶点。

　　

在探索少弱畸精子症(Oligoasthenoteratozoospermia, OAT)遗传机制的过程中，科研人员锁定了一个关键转录因子——类转录因子5(TCFL5)。通过对非近亲婚配家系中两位不育兄弟的全外显子测序(whole-exome sequencing, WES)，研究者捕捉到TCFL5基因上令人瞩目的杂合错义突变(NM_006602.4: c.1207G>A)，导致第403位谷氨酸被赖氨酸取代(p.E403K)。这个发现与小鼠模型完美呼应：既往研究显示Tcfl5^+/-雄性小鼠会因OAT而不育，而纯合敲除(Tcfl5^-/-)个体甚至无法存活。

精妙的实验设计揭开了这个突变的神秘面纱。虽然蛋白质印迹和免疫荧光证实突变体TCFL5的表达量未受影响，但双荧光素酶报告基因检测却暴露出其转录调控能力的严重缺陷。进一步研究发现，这个"失灵"的转录因子会扰乱整个精子发生基因网络的和谐：DMRT1、DAZL、SYCE1、SPACA1等关键基因的转录谱出现明显异常，CNTROB、IFT88、HOOK1和SPATA6等重要参与者同样未能幸免。

这项研究犹如拼上了男性不育遗传拼图的关键一块，首次将人类TCFL5突变与OAT的病理机制直接关联。这些发现不仅为理解精子发生障碍提供了新的分子视角，更为临床遗传咨询开辟了崭新道路，让精准诊断和治疗方案的制定成为可能。