TBK1突变相关额颞叶痴呆患者体内首次同步检测α-突触核蛋白与tau蛋白共病理的病例研究

本研究报道了一例携带TBK1突变(c.1349_1352del)的行为变异型额颞叶痴呆(bvFTD)患者，通过CSF种子扩增试验(SAA)首次实现α-突触核蛋白(aSyn)病理的活体检测，并结合tau PET成像追踪tau病理进展。尸检证实存在FTLD-TDP43(A亚型)、路易体病(LBD)、嗜银颗粒病(AGD)等多元蛋白病理共存，拓展了TBK1相关神经退行性变的病理谱系，为多模态诊断策略提供重要范例。

　　

神经退行性疾病领域长期面临一个关键挑战：单一基因突变可能导致复杂的多蛋白病理共存现象，但活体检测技术往往难以捕捉这种异质性。以TANK结合激酶1(TBK1)突变相关的额颞叶痴呆(FTD)为例，传统认知其病理特征主要为TAR DNA结合蛋白43(TDP-43)异常聚集，但越来越多的证据表明tau蛋白和α-突触核蛋白(aSyn)病理可能共同参与疾病进程。德国慕尼黑大学医院神经科Alexander M. Bernhardt团队在《Acta Neuropathologica Communications》发表的病例研究，通过创新性整合分子生物学与神经影像学技术，首次在活体水平揭示了TBK1-FTD患者的多重蛋白病理交互作用。

研究团队采用多模态检测策略：1) 脑脊液(CSF)种子扩增试验检测aSyn聚集体；2) [¹⁸F]PI-2620 tau PET成像追踪tau病理动态变化；3) 靶向基因panel筛查TBK1等突变；4) 死后系统神经病理学分析。病例为74岁女性bvFTD患者，携带TBK1移码突变(c.1349_1352del)。

临床特征与动态监测
基线评估显示典型bvFTD行为症状，神经心理学测试揭示执行功能与语言记忆受损。随访一年后出现皮质功能障碍体征，认知全面衰退。tau PET显示基底节区标准摄取值比(SUVR)从1.28升至1.32，提示tau积累进展。

突破性生物标志物发现
CSF检测中aSyn SAA呈现明显阳性曲线，而阿尔茨海默病标志物(β-淀粉样蛋白、磷酸化tau₁₈₁)正常。尸检证实该信号对应Braak 5期LBD病理，实现全球首例TBK1-FTD的活体aSyn病理验证。

神经病理学全景分析
死后免疫组化揭示五重病理共存：1) FTLD-TDP43(A亚型)；2) 边缘型LBD；3) AGD(Saito 4期)；4) 衰老相关tau星形胶质细胞病(ARTAG)；5) 原发性年龄相关tau病(PART)。tau PET信号对应基底节区AT8阳性神经元/胶质细胞tau沉积，但定量分析显示其负荷(0.57%N/Area)显著低于典型进行性核上性麻痹(PSP)病例，证实为共病理而非原发性4R tauopathy。

机制与临床启示
该研究突破性发现包括：1) 证实TBK1突变可导致TDP-43与aSyn/tau病理共存；2) 揭示[¹⁸F]PI-2620对非阿尔茨海默tauopathies(如AGD/ARTAG)的检测敏感性；3) 建立aSyn SAA在非帕金森病中的应用范式。特别值得注意的是，基底节tau PET信号与相对保留的皮质形成鲜明对比，这种"皮质-皮质下分离"模式可能成为TBK1相关tau病理的特征性影像标记。

研究强调TBK1作为多重蛋白调控节点的潜在作用——既往研究显示其不仅调节TDP-43代谢，还可通过激酶活性影响tau磷酸化。这种"一因多效"特性提示TBK1抑制剂开发需考虑对交叉病理网络的整体调控。临床实践中，该案例证明多模态诊断策略对揭示"隐形共病理"的必要性，为精准分型提供模板。未来研究需扩大队列验证aSyn SAA与tau PET在遗传性FTD中的预测价值，并探索TBK1下游通路中aSyn与tau的分子串扰机制。